ARDS のない患者における呼気終末陽圧制限とリベラルの呼気終末陽圧 (RELAx)

研究課題:

現在実施されている PEEP レベルの機械換気と比較して、可能な限り低い PEEP レベルの機械換気は、ARDS のない患者の 28 日目に人工呼吸器を使用しない日数に関して劣っていませんか?

研究デザイン:

ARDS のない挿管および人工呼吸された成人 ICU 患者を対象とした全国多施設非劣性無作為対照試験。

センター:

オランダの 13 のセンターがこの試験に参加します。

• アムステルダム大学学術医療センター
• アンフィア病院、ブレダ
• ヘルレ病院、アペルドールン
• ハガジーケンハウス、デン ハーグ
• Isala Clinics、ズボーレ
• マーストリヒト大学医療センター、マーストリヒト
• ハーグランデン メディカル センター、デン ハーグ
• Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, アムステルダム
• ラインステート病院、アーネム
• Spaarne Gasthuis、ホーフドロープ、ホーフドロープ
• シント・アントニウス病院、ニューウェガイン
• VU メディカル センター、アムステルダム
• Westfriesgasthuis, ホールン

モニタリング：

患者の安全性の監視と安全性の問題のレビューは、指定された独立したデータ安全監視委員会 (DSMB) によって行われます。DSMB は、ヘルシンキ宣言に従って研究を実施する倫理を監視します。

調査対象母集団：

-ARDS のない成人の集中治療室 (ICU) の患者で、少なくとも 24 時間の換気期間が予想される場合、開始後または ICU への入院後 1 時間以内 (既に挿管および換気された入院の場合)。

サンプルサイズの計算:

グループサイズの計算は、非劣性を実証することに重点を置いています。 それぞれのサンプル サイズが 445 の場合、対数変換された正規化データの平均値の差に対する片側非劣性 t 検定 (有意水準 0.05 を対象) は、数値が「制限付き PEEP」アームの VFD-28 の数は、「リベラル PEEP」アームの VFD-28 の数よりも 10% 劣っており、変動係数が 0.70 であると予想されます (www.stichting-nice .nl)、「制限された PEEP」アームの VFD-28 の数が非劣性であるという対立仮説を支持します。

10% のマージンの選択は、非劣性のための人工呼吸器を使用しない期間の最大許容削減として臨床的観点から許容できると考えられるものによって動機付けられます。 臨床的には、このマージンは、人工呼吸の継続時間が 10% を超えると、VFD-28 が 12 時間以上減少することを意味します (人工呼吸の予想平均継続時間を 5 日間として計算) (www.stichting-nice.nl) 、 これは劣っていると見なされます。 予想される 10% のドロップアウトを考慮して、合計 980 人の患者が含まれます。

方法:

参加している集中治療室 (ICU) の患者は、適格性についてスクリーニングされ、侵襲的換気の開始から 1 時間以内に無作為に割り付けられます。 登録基準を満たすかどうかに関係なく、スクリーニングされた患者の人口統計データが記録されます（登録：年齢、性別、手術の種類）。

ランダム化は、パスワードで保護され、SSL で暗号化された専用の Web サイトを使用して実行されます。 ランダム化シーケンスは、専用のコンピュータ ランダム化ソフトウェア プログラムによって生成されます。 介入の性質上、盲検化は不可能です。

患者は、「制限付き PEEP」アームに 1:1 の比率でランダムに割り当てられます (つまり、 可能な限り低い PEEP レベル、0 ～ 5 cm H2O) または「リベラル PEEP」アーム (つまり、8 cm H2O の PEEP レベル、オランダで適用される PEEP レベルの中央値)

許可されている換気モードは、従量式または従圧式換気、および圧サポート換気です。 自動モード、特に PEEP と FiO2 を自動的に変更するモードは許可されません。 従量式および従圧式換気では、吸気と呼気の比率が 1:2 に設定されます。 従量式換気では、吸気時間と一時停止はそれぞれ 25% と 10% に設定されます。 プレッシャー サポート換気では、可能な限り高い圧力上昇が選択され、サイクル オフは 25% に設定されます。 一回換気量のサイズは、予測体重 1 kg あたり 6 ～ 8 ml であり、男性の場合は 50 + 0.91 x (身長のセンチメートル - 152.4)、女性の場合は 45.5 + 0.91 x (身長のセンチメートル - 152.4) に従って計算されます。 . 呼吸数は、正常な動脈血の pH (7.35 から 7.45) を得るために調整されます。 代謝性アシドーシスまたはアルカローシスの場合、通常よりも低いまたは高い PaCO2 を受け入れることができますが、これは主治医の裁量に任されています。 リクルートメント手技は必要に応じて許可されますが、リクルートメント手技を実行するかどうかの決定も主治医の裁量に任されています。

- 「制限付き PEEP」アームに無作為に割り付けられた患者は、5 cm H2O の PEEP レベルと 0.21 から 0.6 の間の吸気酸素分率 (FiO2) で開始します。 目標は、可能な限り低い PEEP レベルで換気し、許容レベルの酸素化を実現することです。 このため、オペレーター (通常は ICU 看護師) は、PEEP のレベルを 1 cm H2O 単位で最小レベルの 0 cm H2O まで下げます。 パルスオキシメトリの読み取り値が SpO2 > 92% を示すか、動脈血ガスが PaO2 > 8 kPa を示す限り、15 分ごとに 1 cm H2O で PEEP レベルが低下します。 その後、0.21 ～ 0.6 の FiO2 を使用して、SpO2 > 92% または PaO2 > 8 kPa の最低 PEEP レベルで換気を続けます。 SpO2 が 92% 未満に低下するか、PaO2 が 8 kPa 未満に低下した場合、最大 5 分間の短時間は許容されます。最初に FiO2 を最大 0.6 まで増加させてから、PEEP を 5 cm H2O まで 1 cm H2O ずつ増加させます。

これらのいわゆる PEEP レベルのダウン タイトレーションは、必要に応じて何度でも許可されますが、ICU ナース シフトあたり最低 3 回までです。

患者は人工呼吸器から離脱し、最も低い PEEP レベルを使用して気管から抜管されます。

- 「リベラル PEEP」アームに無作為に割り付けられた患者は、8 cm H2O の PEEP レベルと 0.21 から 0.6 の間の FiO2 で開始します。 目標は、気管抜管まで主にこのレベルの PEEP で患者を換気することです。 このために、オペレーターは、8 cm H2O 未満のレベルが使用された場合、PEEP のレベルを 1 ステップで 8 cm H2O に上げます。 その後、0.21 ～ 0.6 の FiO2 を使用して 8 cm H2O で換気を続けます。 SpO2 が 92% 未満に低下するか、PaO2 が 8 kPa 未満に低下した場合、PEEP のレベルがさらに上昇する前に、最初に FiO2 が最大 0.6 まで上昇します。

患者は人工呼吸器から離脱し、8 cm H2O の PEEP レベルを使用して気管から抜管されます。 必要に応じて、主治医の裁量に任せて、気管抜管の直前に 1 ～ 2 時間、PEEP のレベルを 5 cm H2O に設定することができます。

- SpO2 と PaO2 の酸素化の目標範囲は、それぞれ 92% ～ 96%、8 kPa ～ 11.5 kPa です。 酸素化は、主に FiO2 を調整することによって目標範囲内に維持されます。FiO2 は通常、酸素化の目標範囲を維持するために 0.21 から 0.6 の間に設定されます。 酸素化の目標は、主にパルスオキシメトリーで測定される末梢血飽和度 (SpO2) によって評価され、読み取りが信頼できない場合にのみ、動脈血酸素圧 (PaO2) によって酸素化が評価されます。

試験中に重度の低酸素血症のリスクが許容できなくなる可能性がある患者（例：心筋梗塞および血行再建術の失敗による進行中の心虚血、くも膜下出血後の遅発性脳虚血、上昇した制御不能な頭蓋内圧（ 18 mmHg)、壊死性筋膜炎またはエホバの証人のような重度の治療不可能な貧血) の場合、酸素化の目標範囲は、SpO2 と PaO2 をそれぞれ 94% から 96%、9 kPa から 11.5 kPa に増やすことができます。

- 補助換気を受けるすべての患者で、患者が補助換気を受け入れるかどうかを 1 日 3 回検査する必要があります。これは、患者が補助換気中に呼吸筋活動を示した場合にも試行する必要があります。

主治医は、一般的な抜管基準 (すなわち、 反応性と協調性、適切な咳反射、FiO2 ≤ 0.4 での十分な酸素化、血行動態的に安定、制御不能な不整脈および直腸温度が摂氏 36 度を超え、T ピースまたは最小限のサポートでの換気による自発呼吸試行 (SBT) に成功した後 (圧力サポート レベル < 10 cm H2O) および FiO2 ≤ 0.4。 SBT が使用される場合、少なくとも 30 分間以下の基準が満たされた場合、SBT は成功したと判断され、主治医が抜管の最終決定を行います。

• 呼吸数 < 35/分
• 末梢酸素飽和度 > 90%
• 心拍数と血圧の 20% 未満の上昇
• 不安や発汗の兆候がない 患者に再挿管と換気が必要な場合、PEEP レベルは上記のように設定されます。

鎮静は、各参加ユニットの鎮静に関する地域のガイドラインに従います。 一般に、これらのガイドラインは、催眠鎮静よりも鎮痛鎮静の使用、鎮静剤の持続注入よりもボーラスの使用、および鎮静スコアの使用を支持しています。

統計分析：

• 統計分析は、intention-to-treat の原則に基づいて行われます。 さらに、プロトコルごとの分析を実行して、結果の堅牢性を確認します。
• 主要な結果は、ICU 入院後 28 日目に人工呼吸器を使用せずに生存している日数です。 帰無仮説は、「制限付き PEEP」アームによる換気は、「リベラル PEEP」アームによる換気よりも 10% のマージンで劣ることを伴います。 「制限付き PEEP」アームの劣等性の 95% CI 上限が 10% 未満の場合、劣等性の帰無仮説は棄却されます。 非劣性基準が満たされる場合、優越性の主要エンドポイントの二次分析がテストされます。 適切なノンパラメトリック分析法を使用して、両方の PEEP アームからの人工呼吸器を使用しない日の 2 つの中央値の差の信頼区間を評価します。
• 連続正規分布変数は、平均値と標準偏差で表されます。正規分布していない場合は、中央値と四分位範囲で表されます。 カテゴリ変数は、度数とパーセンテージで表されます。 連続変数のグループ間の差異は、スチューデントの t 検定で分析されます。連続データが正規分布していない場合は、マンホイットニーの U 検定が使用されます。 カテゴリ変数は、必要に応じて、カイ 2 乗検定またはフィッシャーの正確確率検定と比較されます。 時間依存データはカプラン・マイヤー曲線で表されます。
• 費用対効果分析。 提案された RCT と並行して、前向き経済研究が実施されます。 経済的評価は主に、制限された PEEP とリベラルな PEEP による換気で得られる可能性のある利益と、28 日以内の関連する医療費 (RCT の主要な結果) に焦点を当てています。 増分費用効果比 (ICER) は、TISS/NAS ポイントあたりの追加費用によって計算されます。これは、ICU の日常業務におけるワークロードとリソースの使用率を反映する貴重なスコアです。
• 予算影響分析 (BIA) は、ISPOR ガイドラインに従って設計および実行されます。 BIA は、今後、ICU で制限付き PEEP レベルまたはリベラル PEEP レベルの換気を使用して非 ARDS 患者を治療することの採用の全国的な経済的/財政的影響を評価します。 分析は、ICU 費用の減少に基づいて行われます (例: 研究中に推定された人工呼吸器のない日と28日目に生きている）。

サブスタディ:

RELAx 研究のサブ研究 (「RELAxECHO」、「RELAxLUS」、および「RELAxBiomarkers」) は、アムステルダムのアカデミック メディカル センターの ICU に入院し、RELAx 研究に登録されている患者で実施されます。 各サブスタディのプロトコルは、RELAx プロトコルの付録に記載されています。付録 IV 'RELAxECHO';付録 V「RELAxLUS」および付録 VI「RELAxBiomarkers」。 サブスタディの付録を含む RELAx プロトコルへのリンクは、「参照」の下にあります。

サブスタディへの RELAx 患者の登録は、2018 年 7 月 25 日、2018 年 7 月 25 日、2018 年 12 月 4 日にアカデミック メディカル センターで開始されました。