Begrenset versus liberalt positivt sluttekspiratorisk trykk hos pasienter uten ARDS (RELAx)

Forskningsspørsmål:

Er mekanisk ventilasjon med lavest mulig PEEP-nivå, sammenlignet med mekanisk ventilasjon med PEEP-nivået som i dag praktiseres, ikke dårligere når det gjelder antall respiratorfrie dager på dag 28 hos pasienter uten ARDS?

Studere design:

Nasjonalt multisenter, non-inferiority, åpen randomisert kontrollert studie i intuberte og ventilerte voksne intensivavdelinger uten ARDS.

Sentre:

13 sentre i Nederland vil delta i denne prøven:

• Academic Medical Center, University of Amsterdam
• Amfisykehuset, Breda
• Gelre sykehus, Apeldoorn
• HagaZiekenhuis, Den Haag
• Isala-klinikkene, Zwolle
• Maastricht University Medical Center, Maastricht
• Haaglanden legesenter, Den Haag
• Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam
• Rijnstate sykehus, Arnhem
• Spaarne Gasthuis, Hoofddorp og Hoofddorp
• Sint Antonius sykehus, Nieuwegein
• VU Medical Center, Amsterdam
• Westfriesgasthuis, Hoorn

Overvåkning:

Overvåking av pasientsikkerhet og gjennomgang av sikkerhetsspørsmål utføres av et utpekt uavhengig datasikkerhets- og overvåkingsråd (DSMB). DSMB overvåker etikken ved å gjennomføre studien i samsvar med Helsinki-erklæringen.

Studiepopulasjon:

Pasienter på voksen intensivavdeling (ICU) uten ARDS med en forventet varighet av ventilasjon på minst 24 timer, innen 1 time etter oppstart eller innleggelse på intensivavdelingen hvis allerede intubert og ventilert innleggelse.

Eksempelstørrelsesberegning:

Gruppestørrelsesberegning er fokusert på å demonstrere ikke-underlegenhet. Når prøvestørrelsen i hver er 445, har en ensidig non-inferiority t-test (målrettet mot 0,05 signifikansnivå) for forskjellen i midler for log-transformerte normaliserte data en 80 % makt til å avvise nullhypotesen om at tallet av VFD-28 i den 'begrensede PEEP'-armen er dårligere enn antallet VFD-28 i den 'liberale PEEP'-armen med en margin på 10 %, forutsatt på en koeffisient med en variasjon på 0,70 (www.stichting-nice .nl), for eller den alternative hypotesen at antallet VFD-28 i den 'begrensede PEEP'-armen er ikke-underordnet.

Valget for en margin på 10 % er motivert av det som anses som akseptabelt fra et klinisk synspunkt som maksimal akseptabel reduksjon av den respiratorfrie perioden for ikke-mindreverdighet. Klinisk betyr denne marginen at en økning på > 10 % i varigheten av mekanisk ventilasjon vil redusere VFD-28 med > 12 timer (beregnet over forventet gjennomsnittlig varighet av mekanisk ventilasjon på 5 dager) (www.stichting-nice.nl) , som vil anses som dårligere. For å tillate et forventet frafall på 10 % vil totalt 980 pasienter inkluderes.

Metoder:

Pasienter ved deltakende intensivavdelinger (ICU) screenes for kvalifisering og randomiseres innen én time etter oppstart av invasiv ventilasjon eller, hvis allerede intubert og ventilert før innleggelse, ved innleggelse på intensivavdeling. Demografiske data om screenede pasienter uavhengig av oppfyllelse av registreringskriterier vil bli registrert (register: alder, kjønn, type operasjon).

Randomisering vil bli utført ved hjelp av et dedikert, passordbeskyttet, SSL-kryptert nettsted. Randomiseringssekvensen genereres av et dedikert datamaskinprogram for randomisering. På grunn av inngrepets art er blending ikke mulig.

Pasienter tildeles tilfeldig i forholdet 1:1 til den "begrensede PEEP"-armen (dvs. lavest mulig PEEP-nivå, 0-5 cm H2O) eller til den 'liberale PEEP'-armen (dvs. et PEEP-nivå på 8 cm H2O, median PEEP-nivået brukt i Nederland)

De tillatte ventilasjonsmodusene er: volumkontrollert eller trykkkontrollert ventilasjon, og trykkstøtteventilasjon. Automatiserte moduser, spesielt de som automatisk endrer PEEP og FiO2, er aldri tillatt. Med volumkontrollert og trykkkontrollert ventilasjon er inspirasjons-til-ekspirasjonsforholdet satt til 1:2. Med volumkontrollert ventilasjon settes inspirasjonstiden og pausen til henholdsvis 25 % og 10 %. Med trykkstøtteventilasjon velges høyest mulig trykkøkning, og sykling av settes til 25 %. Tidevannsvolumstørrelsen er mellom 6-8 ml/kg spådd kroppsvekt, som beregnes i henhold til følgende formel 50 + 0,91 x (centimeter høyde - 152,4) for menn og 45,5 + 0,91 x (centimeter høyde - 152,4) for kvinner . Respirasjonsfrekvensen justeres for å oppnå en normal arteriell blodpH (7,35 til 7,45). Ved metabolsk acidose eller alkalose kan en lavere eller høyere enn normal PaCO2 aksepteres, som overlates til den behandlende legens skjønn. Rekrutteringsmanøvrer er tillatt når det anses nødvendig, men beslutningen om å utføre en rekrutteringsmanøver er også overlatt til den behandlende legens skjønn.

- Pasienter randomisert til 'begrenset PEEP'-arm starter med et PEEP-nivå på 5 cm H2O og med en inspirert oksygenfraksjon (FiO2) mellom 0,21 og 0,6. Målet er å ventilere med lavest mulig PEEP-nivå som resulterer i et akseptabelt nivå av oksygenering. For dette vil operatøren, vanligvis den behandlende ICU-sykepleieren, redusere nivået av PEEP i trinn på 1 cm H2O til et minimumsnivå på 0 cm H2O. Hvert 15. minutt reduseres PEEP-nivået med 1 cm H2O, så lenge pulsoksymetriavlesningen viser en SpO2 > 92 % eller den arterielle blodgassen viser en PaO2 > 8 kPa. Deretter fortsetter ventilasjonen med det laveste PEEP-nivået der SpO2 > 92 % eller PaO2 > 8 kPa, ved bruk av en FiO2 på mellom 0,21 og 0,6. I tilfelle SpO2 faller under 92 % eller PaO2 faller under 8 kPa, kan korte perioder på opptil 5 minutter tolereres, først økes FiO2 opp til maksimalt 0,6 før PEEP økes i trinn på 1 cm H2O til 5 cm H2O.

Disse såkalte nedtitreringene av PEEP-nivået tillates så ofte som ønsket, men med minimum tre per ICU-sykepleierskifte.

Pasienter avvennes fra respiratoren og ekstuberes trakealt ved å bruke det laveste PEEP-nivået.

- Pasienter randomisert til den 'liberale PEEP'-armen starter med et PEEP-nivå på 8 cm H2O og med et FiO2 mellom 0,21 og 0,6. Målet er å ventilere pasienten hovedsakelig på dette nivået av PEEP til trakeal ekstubasjon. For dette vil operatøren øke nivået av PEEP, hvis et nivå på < 8 cm H2O ble brukt, til 8 cm H2O i ett enkelt trinn. Deretter fortsetter ventilasjonen ved 8 cm H2O ved å bruke en FiO2 på mellom 0,21 og 0,6. I tilfelle SpO2 faller under 92 % eller PaO2 faller under 8 kPa, økes først FiO2 til maksimalt 0,6 før nivået av PEEP økes ytterligere.

Pasientene avvennes fra respiratoren og ekstuberes trakealt med et PEEP-nivå på 8 cm H2O. Hvis foretrukket, kan nivået av PEEP settes til 5 cm H2O i én til to timer rett før trakeal ekstubering, overlatt til den behandlende legens skjønn.

- Oksygeneringsmålområdene for SpO2 og PaO2 er henholdsvis 92 % til 96 % og 8 kPa til 11,5 kPa. Oksygenering vil opprettholdes i målområdene primært ved å justere FiO2, som vanligvis er satt mellom 0,21 og 0,6 for å opprettholde oksygeneringsmålområdene. Oksygeneringsmålet vurderes primært ved perifer metning (SpO2) målt ved pulsoksymetri og kun ved upålitelig avlesning vil oksygeneringen bli vurdert av det arterielle oksygentrykket i blodet (PaO2).

For pasienter hvor risikoen for alvorlig hypoksemi kan bli uakseptabel i løpet av studien (f.eks. hos pasienter som utvikler: pågående hjerteiskemi på grunn av hjerteinfarkt og mislykket revaskularisering, forsinket cerebral iskemi etter subaraknoidal blødning, økt og ukontrollerbart intrakranielt trykk (av ≥) 18 mmHg), nekrotiserende fasciitt eller alvorlig ubehandlet anemi som for eksempel hos Jehovas vitner), kan målområdene for oksygenering økes til SpO2 og PaO2 på henholdsvis 94 % til 96 % og 9 kPa til 11,5 kPa.

– Hos alle pasienter som får assistert ventilasjon skal det tre ganger daglig testes om pasienten aksepterer assistert ventilasjon; dette bør også prøves når en pasient viser respiratorisk muskelaktivitet under assisterende ventilasjon.

Den behandlende legen bestemmer når en pasient skal ekstuberes trakealt, basert på generelle ekstubasjonskriterier (dvs. responsiv og samarbeidsvillig, tilstrekkelig hosterefleks, tilstrekkelig oksygenering med FiO2 ≤ 0,4, hemodynamisk stabil, ingen ukontrollert arytmi og en rektal temperatur > 36 Celsius og etter vellykket gjennomføring av en spontan pusteprøve (SBT) med et T-stykke eller ventilasjon med minimal støtte ( trykkstøttenivå < 10 cm H2O) og FiO2 ≤ 0,4. I tilfelle SBT-er brukes, blir en SBT bedømt som vellykket når følgende kriterier er oppfylt i minst 30 minutter, tar den behandlende legen den endelige avgjørelsen for ekstubering:

• Respirasjonsfrekvens < 35/min
• Perifer oksygenmetning > 90 %
• Økning < 20 % av hjertefrekvens og blodtrykk
• Ingen tegn til angst og diaforese I tilfelle en pasient må re-intuberes og ventileres, settes PEEP-nivået som beskrevet ovenfor.

Sedasjon følger lokale retningslinjer for sedasjon i hver enkelt deltakende enhet. Generelt sett favoriserer disse retningslinjene bruk av analgo-sedasjon fremfor hypno-sedasjon, bruk av bolus fremfor kontinuerlig infusjon av sederende midler og bruk av sedasjonsskår.

Statistisk analyse:

• Den statistiske analysen vil være basert på intention-to-treat-prinsippet. I tillegg vil det bli utført en per-protokollanalyse for å sjekke om resultatene er robuste.
• Det primære utfallet er antall respiratorfrie dager og i live på dag 28 etter innleggelse på intensivavdelingen. Nullhypotesen innebærer at ventilasjon med 'begrenset PEEP'-arm er dårligere med en margin på 10 % enn ventilasjon med 'liberal PEEP'-arm. Hvis den øvre grensen for underlegenhet på 95 % CI for den 'begrensede PEEP'-armen er <10 %, forkastes nullhypotesen om underlegenhet. Hvis ikke-inferioritetskriteriet er oppfylt, vil en sekundær analyse av det primære endepunktet for overlegenhet bli testet. Med en passende ikke-parametrisk analysemetode vil konfidensintervallet for forskjellen mellom de to medianene av respiratorfrie dager fra begge PEEP-armene bli evaluert.
• Kontinuerlige normalfordelte variabler vil uttrykkes ved deres gjennomsnitt og standardavvik eller, når de ikke er normalfordelte, som medianer og deres interkvartile områder. Kategoriske variabler vil bli uttrykt som frekvenser og prosenter. Forskjeller mellom grupper i kontinuerlige variabler vil bli analysert med Students t-test eller hvis kontinuerlige data ikke er normalfordelt, vil Mann-Whitney U-testen bli brukt. Kategoriske variabler vil bli sammenlignet med Chi-kvadrat-testen eller Fishers eksakte test, etter behov. Tidsavhengige data vil bli uttrykt med Kaplan-Meier-kurver.
• Kostnadseffektivitetsanalyse. Ved siden av den foreslåtte RCT vil det bli utført en prospektiv økonomisk studie. Den økonomiske evalueringen fokuserer først og fremst på de mulige fordelene med ventilasjon med begrenset PEEP versus liberal PEEP og tilhørende helsekostnader innen 28 dager (det primære resultatet av RCT). Incremental Cost Effectiveness Ratios (ICER) vil bli beregnet av ekstra kostnader per TISS/NAS-poeng, en verdifull poengsum som gjenspeiler arbeidsbelastning og ressursutnyttelse i daglig intensivpraksis.
• En budsjettkonsekvensanalyse (BIA) vil bli utformet og utført i henhold til ISPOR-retningslinjene. BIA vil evaluere de landsomfattende økonomiske/finansielle konsekvensene av adopsjon av behandling av ikke-ARDS-pasienter på intensivavdelingen med ventilasjon med begrenset PEEP-nivå eller liberalt PEEP-nivå i fremtiden. Analysen vil være basert på nedgangen i ICU-kostnader (f.eks. ventilatorfrie dager og i live på dag 28) som estimert under studien.

Delstudier:

Understudier av RELAx-studien ('RELAxECHO', 'RELAxLUS' og 'RELAxBiomarkers') utføres på pasienter innlagt på intensivavdelingen ved Academic Medical Center, Amsterdam og som er registrert i RELAx-studien. Protokollen for hver delstudie er beskrevet i vedleggene til RELAx-protokollen: vedlegg IV 'RELAxECHO'; vedlegg V 'RELAxLUS' og vedlegg VI 'RELAxBiomarkers'. Lenken til RELAx-protokollen inkludert vedleggene for delstudier finner du under 'referanser'.

Registrering av RELAx-pasient i delstudiene startet 25. juli 2018, 25. juli 2018 og 4. desember 2018 i Akademisk medisinsk senter.