Beperkte versus liberale positieve eindexpiratoire druk bij patiënten zonder ARDS (RELAx)

Onderzoeksvraag:

Is mechanische beademing met het laagst mogelijke PEEP-niveau, in vergelijking met mechanische beademing met het huidige PEEP-niveau, niet inferieur wat betreft het aantal beademingsvrije dagen op dag 28 bij patiënten zonder ARDS?

Studie ontwerp:

Nationale multicenter, non-inferioriteit, open gerandomiseerde gecontroleerde studie bij geïntubeerde en beademde volwassen IC-patiënten zonder ARDS.

centra:

Aan deze studie zullen 13 centra in Nederland deelnemen:

• Academisch Medisch Centrum, Universiteit van Amsterdam
• Amphia Ziekenhuis, Breda
• Gelre Ziekenhuizen, Apeldoorn
• HagaZiekenhuis, Den Haag
• Isala Klinieken, Zwolle
• Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht
• Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag
• Ons Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam
• Rijnstate Ziekenhuis, Arnhem
• Spaarne Gasthuis, Hoofddorp en Hoofddorp
• Sint Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein
• VU medisch centrum, Amsterdam
• Westfriesgasthuis, Hoorn

Toezicht houden:

Het bewaken van de veiligheid van patiënten en het beoordelen van veiligheidskwesties wordt uitgevoerd door een aangewezen onafhankelijke Data Safety and Monitoring Board (DSMB). De DSMB waakt over de ethiek van het uitvoeren van het onderzoek in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki.

Studiepopulatie:

Volwassen patiënten op de intensive care (ICU) zonder ARDS met een verwachte beademingsduur van ten minste 24 uur, binnen 1 uur na aanvang of opname op de ICU indien reeds geïntubeerd en beademd.

Berekening van de steekproefomvang:

De berekening van de groepsgrootte is gericht op het aantonen van non-inferioriteit. Wanneer de steekproefomvang in elk 445 is, heeft een eenzijdige non-inferioriteit t-test (gericht op een significantieniveau van 0,05) voor het verschil in gemiddelden van log-getransformeerde genormaliseerde gegevens een vermogen van 80% om de nulhypothese te verwerpen dat het aantal van VFD-28 in de 'beperkte PEEP'-arm is inferieur aan het aantal VFD-28 in de 'liberale PEEP'-arm met een marge van 10% vooruitlopend op een variatiecoëfficiënt van 0,70 (www.stichting-nice .nl), voor of de alternatieve hypothese dat het aantal VFD-28 in de 'beperkte PEEP'-arm niet-inferieur is.

De keuze voor een marge van 10% is ingegeven door wat vanuit klinisch oogpunt acceptabel wordt geacht als de maximaal acceptabele verkorting van de beademingsvrije periode voor non-inferioriteit. Klinisch betekent deze marge dat een toename van > 10% van de beademingsduur de VFD-28 met > 12 uur zal verminderen (berekend over de verwachte gemiddelde beademingsduur van 5 dagen) (www.stichting-nice.nl) , die als minderwaardig zal worden beschouwd. Om rekening te houden met een verwachte uitval van 10% worden in totaal 980 patiënten geïncludeerd.

methoden:

Patiënten op deelnemende intensive care-afdelingen (ICU) worden gescreend op geschiktheid en gerandomiseerd binnen een uur na aanvang van invasieve beademing of, indien al geïntubeerd en beademd vóór opname, bij opname op de ICU. Demografische gegevens van gescreende patiënten, ongeacht of ze aan de inschrijvingscriteria voldoen, worden geregistreerd (registratie: leeftijd, geslacht, type operatie).

Randomisatie zal worden uitgevoerd met behulp van een speciale, met een wachtwoord beveiligde, SSL-gecodeerde website. De randomisatiereeks wordt gegenereerd door een speciaal softwareprogramma voor computerrandomisatie. Door de aard van de ingreep is blindering niet mogelijk.

Patiënten worden willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1 aan de 'beperkte PEEP'-arm (d.w.z. laagst mogelijke PEEP-niveau, 0-5 cm H2O) of naar de 'liberale PEEP'-arm (d.w.z. een PEEP-niveau van 8 cm H2O, het mediane PEEP-niveau dat in Nederland wordt gehanteerd)

De toegestane beademingsmodi zijn: volumegecontroleerde of drukgecontroleerde beademing en drukondersteunende beademing. Geautomatiseerde modi, met name die welke PEEP en FiO2 automatisch wijzigen, zijn nooit toegestaan. Bij volumegecontroleerde en drukgecontroleerde beademing is de inspiratie-expiratieverhouding ingesteld op 1:2. Bij volumegecontroleerde beademing zijn de inspiratietijd en pauze ingesteld op respectievelijk 25% en 10%. Bij drukondersteunende ventilatie wordt gekozen voor de hoogst mogelijke drukstijging en wordt uitschakeling ingesteld op 25%. De grootte van het ademvolume ligt tussen 6-8 ml/kg voorspeld lichaamsgewicht, dat wordt berekend volgens de volgende formule 50 + 0,91 x (centimeter lengte - 152,4) voor mannen en 45,5 + 0,91 x (centimeter lengte - 152,4) voor vrouwen . De ademhalingsfrequentie wordt aangepast om een ​​normale pH van het arteriële bloed te verkrijgen (7,35 tot 7,45). In geval van metabole acidose of alkalose kan een lagere of hogere PaCO2 dan normaal worden geaccepteerd, hetgeen wordt overgelaten aan het oordeel van de behandelend arts. Rekruteringsmanoeuvres zijn toegestaan ​​wanneer dit noodzakelijk wordt geacht, maar de beslissing om een ​​rekruteringsmanoeuvre uit te voeren wordt ook overgelaten aan het oordeel van de behandelende arts.

- Patiënten gerandomiseerd naar de 'beperkte PEEP'-arm beginnen met een PEEP-niveau van 5 cm H2O en met een ingeademde zuurstoffractie (FiO2) tussen 0,21 en 0,6. Het doel is om te ventileren met het laagst mogelijke PEEP-niveau, wat resulteert in een acceptabel niveau van oxygenatie. Hiervoor zal de operator, meestal de behandelend IC-verpleegkundige, het niveau van de PEEP in stappen van 1 cm H2O verlagen tot een minimaal niveau van 0 cm H2O. Elke 15 minuten wordt het PEEP-niveau verlaagd met 1 cm H2O, zolang de pulsoximetriemeting een SpO2 > 92% laat zien of het arteriële bloedgas een PaO2 > 8 kPa laat zien. Daarna gaat de beademing door met het laagste PEEP-niveau waarbij de SpO2 > 92% of PaO2 > 8 kPa, met een FiO2 tussen 0,21 en 0,6. Als de SpO2 onder de 92% of de PaO2 onder de 8 kPa zakt, kunnen korte perioden van maximaal 5 minuten worden getolereerd, eerst wordt de FiO2 verhoogd tot maximaal 0,6 voordat de PEEP wordt verhoogd in stappen van 1 cm H2O tot 5 cm H2O.

Deze zogenaamde downtitraties van het PEEP-niveau zijn zo vaak als gewenst toegestaan, maar met een minimum van drie per IC-verpleegkundige dienst.

Patiënten worden gespeend van het beademingsapparaat en tracheaal geëxtubeerd met behulp van het laagste PEEP-niveau.

- Patiënten gerandomiseerd naar de 'liberale PEEP'-arm beginnen met een PEEP-niveau van 8 cm H2O en met een FiO2 tussen 0,21 en 0,6. Het doel is om de patiënt voornamelijk op dit niveau van PEEP te ventileren tot tracheale extubatie. Hiervoor verhoogt de operator het niveau van PEEP, indien een niveau van < 8 cm H2O is gebruikt, in één stap naar 8 cm H2O. Daarna gaat de ventilatie door bij 8 cm H2O met een FiO2 tussen 0,21 en 0,6. Als de SpO2 onder de 92% zakt of de PaO2 onder de 8 kPa zakt, wordt FiO2 eerst verhoogd tot maximaal 0,6 voordat het niveau van PEEP verder wordt verhoogd.

Patiënten worden gespeend van het beademingsapparaat en tracheaal geëxtubeerd met een PEEP-niveau van 8 cm H2O. Indien gewenst kan het niveau van PEEP worden ingesteld op 5 cm H2O gedurende één tot twee uur direct vóór tracheale extubatie, ter beoordeling van de behandelend arts.

- De streefbereiken voor de oxygenatie voor SpO2 en PaO2 zijn respectievelijk 92% tot 96% en 8 kPa tot 11,5 kPa. De oxygenatie wordt in de eerste plaats binnen de doelbereiken gehouden door de FiO2 aan te passen, die doorgaans wordt ingesteld tussen 0,21 en 0,6 om de streefbereiken voor oxygenatie te behouden. Het doel van de oxygenatie wordt voornamelijk beoordeeld aan de hand van perifere saturatie (SpO2) zoals gemeten met pulsoximetrie en alleen in het geval van een onbetrouwbare meting wordt de oxygenatie beoordeeld aan de hand van de arteriële zuurstofdruk in het bloed (PaO2).

Voor patiënten bij wie het risico op ernstige hypoxemie tijdens het onderzoek onaanvaardbaar zou kunnen worden (bijv. bij patiënten die het volgende ontwikkelen: aanhoudende cardiale ischemie als gevolg van een hartinfarct en mislukte revascularisatie, vertraagde cerebrale ischemie na subarachnoïdale bloeding, verhoogde en oncontroleerbare intracraniale druk (van ≥ 18 mmHg), necrotiserende fasciitis of ernstige onbehandelbare bloedarmoede zoals bij Jehovah's Getuigen), kunnen de doelbereiken voor oxygenatie worden verhoogd tot respectievelijk SpO2 en PaO2 van 94% tot 96% en 9 kPa tot 11,5 kPa.

- Bij alle patiënten die geassisteerde beademing krijgen, moet drie keer per dag worden getest of de patiënt geassisteerde beademing accepteert; dit moet ook worden geprobeerd wanneer een patiënt ademhalingsspieractiviteit vertoont tijdens ondersteunende beademing.

De behandelend arts beslist wanneer een patiënt tracheaal moet worden geëxtubeerd op basis van algemene extubatiecriteria (d.w.z. responsief en coöperatief, adequate hoestreflex, adequate oxygenatie met FiO2 ≤ 0,4, hemodynamisch stabiel, geen ongecontroleerde aritmie en een rectale temperatuur > 36 Celsius en na succesvol slagen voor een spontane ademhalingsproef (SBT) met een T-stuk of beademing met minimale ondersteuning ( drukondersteuningsniveau < 10 cm H2O) en FiO2 ≤ 0,4. In het geval dat SBT's worden gebruikt, wordt een SBT als succesvol beoordeeld wanneer gedurende ten minste 30 minuten aan de volgende criteria wordt voldaan, de behandelend arts neemt de uiteindelijke beslissing voor extubatie:

• Ademfrequentie < 35/min
• Perifere zuurstofverzadiging > 90%
• Toename < 20% van hartslag en bloeddruk
• Geen tekenen van angst en zweten Indien een patiënt opnieuw moet worden geïntubeerd en beademd, wordt het PEEP-niveau ingesteld zoals hierboven beschreven.

Sedatie volgt de lokale richtlijnen voor sedatie in elke deelnemende eenheid. Over het algemeen geven deze richtlijnen de voorkeur aan het gebruik van analgosedatie boven hypnosedatie, het gebruik van bolus boven continue infusie van sedativa en het gebruik van sedatiescores.

Statistische analyse:

• De statistische analyse zal gebaseerd zijn op het intention-to-treat-principe. Daarnaast zal er een analyse per protocol worden uitgevoerd om de robuustheid van de resultaten te controleren.
• De primaire uitkomstmaat is het aantal beademingsvrije dagen en levend op dag 28 na IC-opname. De nulhypothese houdt in dat beademing met de 'beperkte PEEP'-arm met een marge van 10% inferieur is aan beademing met de 'liberale PEEP'-arm. Als de 95% BI bovengrens voor inferioriteit van de 'beperkte PEEP'-arm <10% is, wordt de nulhypothese van inferioriteit verworpen. Als aan het non-inferioriteitscriterium is voldaan, wordt een secundaire analyse van het primaire eindpunt voor superioriteit getest. Met een geschikte niet-parametrische analysemethode zal het betrouwbaarheidsinterval voor het verschil tussen de twee medianen van de beademingsvrije dagen van beide PEEP-armen worden geëvalueerd.
• Continue normaal verdeelde variabelen worden uitgedrukt door hun gemiddelde en standaarddeviatie of, indien niet normaal verdeeld, als medianen en hun interkwartielafstanden. Categorische variabelen worden uitgedrukt in frequenties en percentages. Verschillen tussen groepen in continue variabelen worden geanalyseerd met de Students t-toets of als continue gegevens niet normaal verdeeld zijn, wordt de Mann-Whitney U-toets gebruikt. Categorische variabelen zullen worden vergeleken met de Chi-kwadraattoets of Fisher's exact-toets, al naargelang van toepassing. Tijdsafhankelijke gegevens worden uitgedrukt met Kaplan-Meier-curven.
• Kosteneffectiviteitsanalyse. Naast de voorgestelde RCT zal een prospectieve economische studie worden uitgevoerd. De economische evaluatie richt zich vooral op de mogelijke baten van beademing met beperkte PEEP versus liberale PEEP en de bijbehorende zorgkosten binnen 28 dagen (de primaire uitkomst van de RCT). Incrementele kosteneffectiviteitsratio's (ICER) worden berekend op basis van extra kosten per TISS/NAS-punt, een waardevolle score die de werklast en het gebruik van middelen in de dagelijkse ICU-praktijk weergeeft.
• Er wordt een budget impact analyse (BIA) opgesteld en uitgevoerd volgens de ISPOR richtlijnen. De BIA zal de landelijke economische/financiële gevolgen evalueren van de adoptie van het in de toekomst behandelen van niet-ARDS-patiënten op de ICU met beademing met een beperkt PEEP-niveau of een vrij PEEP-niveau. De analyse zal gebaseerd zijn op de daling van de IC-kosten (bijv. beademingsvrije dagen en in leven op dag 28) zoals geschat tijdens het onderzoek.

Deelstudies:

Deelonderzoeken van de RELAx-studie ('RELAxECHO', 'RELAxLUS' en 'RELAxBiomarkers') worden uitgevoerd bij patiënten die zijn opgenomen op de IC van het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam en die deelnemen aan de RELAx-studie. Het protocol van elk deelonderzoek is beschreven in de bijlagen van het RELAx-protocol: bijlage IV 'RELAxECHO'; bijlage V 'RELAxLUS' en bijlage VI 'RELAxBiomarkers'. De link naar het RELAx-protocol inclusief de bijlagen voor deelonderzoeken vindt u onder 'referenties'.

De inschrijving van RELAx-patiënt in de deelonderzoeken is gestart op 25 juli 2018, 25 juli 2018 en 4 december 2018 in het Academisch Medisch Centrum.