Ограниченное и либеральное положительное давление в конце выдоха у пациентов без ОРДС (RELAx)

Исследовать вопрос:

Не уступает ли ИВЛ с минимально возможным уровнем ПДКВ по сравнению с практикуемой в настоящее время ИВЛ с уровнем ПДКВ по количеству дней без ИВЛ на 28-й день у пациентов без ОРДС?

Дизайн исследования:

Национальное многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование не меньшей эффективности с участием интубированных и находящихся на ИВЛ взрослых пациентов ОИТ без ОРДС.

Центры:

В этом испытании примут участие 13 центров в Нидерландах:

• Академический медицинский центр Амстердамского университета
• Больница Амфия, Бреда
• Больницы Гелре, Апелдорн
• HagaZiekenhuis, Ден Хааг
• Клиника Исала, Зволле
• Медицинский центр Маастрихтского университета, Маастрихт
• Медицинский центр Хаагландена, Ден-Хааг
• Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Амстердам
• Больница Рейнстейт, Арнем
• Спаарне Гастуйс, Хофддорп и Хофддорп
• Больница Святого Антония, Ньювегейн
• Медицинский центр VU, Амстердам
• Westfriesgasthuis, Хорн

Мониторинг:

Мониторинг безопасности пациентов и рассмотрение вопросов безопасности осуществляется назначенным независимым Советом по безопасности и мониторингу данных (DSMB). DSMB следит за этикой проведения исследования в соответствии с Хельсинкской декларацией.

Исследуемая популяция:

Взрослые пациенты отделения интенсивной терапии (ОИТ) без ОРДС с предполагаемой продолжительностью вентиляции не менее 24 часов, в течение 1 часа после начала или поступления в ОИТ, если они уже интубированы и находятся на ИВЛ.

Расчет размера выборки:

Расчет размера группы направлен на демонстрацию неполноценности. Когда размер выборки в каждом из них составляет 445, односторонний t-критерий не меньшей эффективности (нацеленный на уровень значимости 0,05) для разницы в средних значениях логарифмически преобразованных нормализованных данных имеет 80-процентную мощность для отклонения нулевой гипотезы о том, что число VFD-28 в группе «ограниченного ПДКВ» уступает количеству VFD-28 в группе «либерального PEEP» с запасом в 10%, предвосхищая коэффициент вариации 0,70 (www.stichting-nice). .nl), в пользу или в пользу альтернативной гипотезы о том, что количество VFD-28 в группе с «ограниченным ПДКВ» не меньше.

Выбор предела в 10% мотивирован тем, что считается приемлемым с клинической точки зрения как максимально допустимое сокращение периода без ИВЛ для не меньшей эффективности. Клинически этот предел означает, что увеличение > 10% продолжительности ИВЛ уменьшит VFD-28 на > 12 часов (рассчитано на ожидаемую среднюю продолжительность ИВЛ 5 дней) (www.stichting-nice.nl) , который будет считаться неполноценным. Чтобы учесть ожидаемый отсев на 10%, в общей сложности будет включено 980 пациентов.

Методы:

Пациенты в участвующих отделениях интенсивной терапии (ОИТ) проходят скрининг на соответствие требованиям и рандомизируются в течение одного часа после начала инвазивной вентиляции или, если они уже интубированы и вентилируются перед поступлением, при поступлении в ОИТ. Демографические данные о прошедших скрининг пациентах будут регистрироваться независимо от соответствия критериям включения (регистрация: возраст, пол, тип операции).

Рандомизация будет осуществляться с использованием специального защищенного паролем веб-сайта с шифрованием SSL. Последовательность рандомизации генерируется специальной компьютерной программой рандомизации. Из-за характера вмешательства ослепление невозможно.

Пациентов случайным образом распределяют в соотношении 1:1 в группу «ограниченного ПДКВ» (т.е. минимально возможный уровень ПДКВ, 0–5 см вод. ст.) или к «либеральному уровню ПДКВ» (т. е. уровень ПДКВ 8 см вод. ст., средний уровень ПДКВ, применяемый в Нидерландах)

Допустимые режимы вентиляции: вентиляция с контролем по объему или давлению и вентиляция с поддержкой давлением. Автоматические режимы, в частности те, которые автоматически изменяют PEEP и FiO2, никогда не допускаются. При вентиляции с контролируемым объемом и давлением отношение вдоха к выдоху устанавливается равным 1:2. При вентиляции с регулируемым объемом время вдоха и пауза устанавливаются на 25 % и 10 % соответственно. При вентиляции с поддержкой давлением выбирается максимально возможное повышение давления, а циклическое отключение устанавливается на уровне 25%. Величина дыхательного объема находится в пределах 6-8 мл/кг прогнозируемой массы тела, которая рассчитывается по следующей формуле 50 + 0,91 х (сантиметры роста - 152,4) для мужчин и 45,5 + 0,91 х (сантиметры роста - 152,4) для женщин. . Частоту дыхания регулируют для получения нормального рН артериальной крови (от 7,35 до 7,45). В случае метаболического ацидоза или алкалоза может быть допустимо более низкое или более высокое значение РаСО2, что остается на усмотрение лечащего врача. Маневры рекрутмента разрешены, когда это необходимо, но решение о проведении маневра рекрутмента также остается на усмотрение лечащего врача.

- Пациенты, рандомизированные в группу «ограниченное ПДКВ», начинают с уровня ПДКВ 5 см H2O и фракции кислорода во вдыхаемом воздухе (FiO2) от 0,21 до 0,6. Цель состоит в том, чтобы обеспечить вентиляцию с минимально возможным уровнем ПДКВ, обеспечивающим приемлемый уровень оксигенации. Для этого оператор, обычно медсестра отделения интенсивной терапии, снижает уровень ПДКВ с шагом 1 см вод. ст. до минимального уровня 0 см вод. ст. Каждые 15 минут уровень ПДКВ снижается на 1 см H2O до тех пор, пока показания пульсоксиметрии показывают SpO2 > 92% или газы артериальной крови показывают PaO2 > 8 кПа. После этого вентиляция продолжается с самым низким уровнем ПДКВ, при котором SpO2 > 92% или PaO2 > 8 кПа, с использованием FiO2 от 0,21 до 0,6. В случае, если SpO2 падает ниже 92% или PaO2 падает ниже 8 кПа, допустимы короткие периоды до 5 минут, сначала FiO2 увеличивают до максимума 0,6, а затем увеличивают ПДКВ с шагом от 1 см H2O до 5 см H2O.

Эти так называемые понижающие титрования уровня PEEP разрешены сколь угодно часто, но не менее трех за смену медсестер в отделении интенсивной терапии.

Пациентов отлучают от аппарата ИВЛ и экстубируют трахею при самом низком уровне ПДКВ.

- Пациенты, рандомизированные в группу «либерального ПДКВ», начинают с уровня ПДКВ 8 см H2O и FiO2 от 0,21 до 0,6. Цель состоит в том, чтобы вентилировать пациента преимущественно на этом уровне ПДКВ до экстубации трахеи. Для этого оператор увеличит уровень ПДКВ, если использовался уровень < 8 см H2O, до 8 см H2O за один шаг. После этого вентиляция продолжается при 8 см H2O с использованием FiO2 от 0,21 до 0,6. В случае, если SpO2 падает ниже 92% или PaO2 падает ниже 8 кПа, сначала FiO2 увеличивается до максимального значения 0,6, а затем уровень ПДКВ повышается далее.

Пациентов отлучают от аппарата ИВЛ и экстубируют трахею при уровне ПДКВ 8 см H2O. При желании уровень ПДКВ можно установить на уровне 5 см вод. ст. за один-два часа непосредственно перед экстубацией трахеи, оставив на усмотрение лечащего врача.

- Целевые диапазоны оксигенации для SpO2 и PaO2 составляют от 92% до 96% и от 8 кПа до 11,5 кПа соответственно. Оксигенация будет поддерживаться в целевых диапазонах главным образом за счет корректировки FiO2, который обычно устанавливается между 0,21 и 0,6 для поддержания целевых диапазонов оксигенации. Целевое значение оксигенации в первую очередь оценивается по периферической сатурации (SpO2), измеренной с помощью пульсоксиметрии, и только в случае недостоверных показаний оксигенация будет оцениваться по давлению кислорода в артериальной крови (PaO2).

Для пациентов, у которых риск тяжелой гипоксемии может стать неприемлемым во время исследования (например, у пациентов, у которых развиваются: продолжающаяся сердечная ишемия вследствие инфаркта миокарда и неудачной реваскуляризации, отсроченная церебральная ишемия после субарахноидального кровоизлияния, повышенное и неконтролируемое внутричерепное давление (≥ 18 мм рт. ст.), некротический фасциит или тяжелая неизлечимая анемия, например, у Свидетелей Иеговы), целевые диапазоны оксигенации могут быть увеличены до SpO2 и PaO2 от 94% до 96% и от 9 кПа до 11,5 кПа соответственно.

- У всех пациентов, получающих вспомогательную вентиляцию легких, три раза в день следует проверять, принимает ли пациент вспомогательную вентиляцию легких; это также следует попробовать, когда у пациента наблюдается активность дыхательных мышц во время вспомогательной вентиляции.

Лечащий врач решает, когда экстубировать трахею пациента, исходя из общих критериев экстубации (т. отзывчивый и кооперативный, адекватный кашлевой рефлекс, адекватная оксигенация с FiO2 ≤ 0,4, гемодинамически стабильный, отсутствие неконтролируемой аритмии и ректальная температура > 36°С и после успешного прохождения пробы спонтанного дыхания (SBT) с Т-образным переходником или вентиляции с минимальной поддержкой ( уровень поддержки давлением < 10 см H2O) и FiO2 ≤ 0,4. В случае использования СПО, СПО считается успешным при соблюдении следующих критериев в течение не менее 30 минут, лечащий врач принимает окончательное решение об экстубации:

• Частота дыхания < 35/мин
• Периферическое насыщение кислородом > 90%
• Увеличение < 20% частоты сердечных сокращений и артериального давления
• Нет признаков беспокойства и потоотделения. В случае необходимости повторной интубации и ИВЛ пациента устанавливается уровень ПДКВ, как описано выше.

Седация проводится в соответствии с местными рекомендациями по седации в каждом участвующем отделении. В целом, эти рекомендации отдают предпочтение использованию анальгоседации вместо гипнотерапии, использованию болюса вместо непрерывного вливания седативных средств и использованию показателей седации.

Статистический анализ:

• Статистический анализ будет основываться на принципе намерения лечить. Кроме того, для каждого протокола будет выполнен анализ надежности результатов.
• Первичным результатом является количество дней без ИВЛ и живых на 28-й день после поступления в отделение интенсивной терапии. Нулевая гипотеза подразумевает, что вентиляция с «ограниченным ПДКВ» на 10% уступает вентиляции с «либеральным ПДКВ». Если верхняя граница 95% ДИ для неполноценности руки с «ограниченным ПДКВ» составляет <10 %, нулевая гипотеза неполноценности отклоняется. Если критерий не меньшей эффективности удовлетворен, то будет проведен вторичный анализ первичной конечной точки на предмет превосходства. С помощью соответствующего метода непараметрического анализа будет оцениваться доверительный интервал для разницы между двумя медианами дней без ИВЛ для обоих плеч ПДКВ.
• Непрерывные переменные с нормальным распределением будут выражаться их средним значением и стандартным отклонением или, если они не имеют нормального распределения, медианами и их межквартильными размахами. Категориальные переменные будут выражены как частоты и проценты. Различия между группами в непрерывных переменных будут проанализированы с помощью t-теста Стьюдента или, если непрерывные данные не распределены нормально, будет использоваться U-критерий Манна-Уитни. Категориальные переменные будут сравниваться с критерием хи-квадрат или точным критерием Фишера, в зависимости от ситуации. Данные, зависящие от времени, будут выражены кривыми Каплана-Мейера.
• Анализ экономической эффективности. Наряду с предложенным РКИ будет проведено перспективное экономическое исследование. Экономическая оценка в первую очередь фокусируется на возможных преимуществах вентиляции с ограниченным ПДКВ по сравнению с либеральным ПДКВ и связанных с этим затратах на здравоохранение в течение 28 дней (основной результат РКИ). Дополнительные коэффициенты экономической эффективности (ICER) будут рассчитываться по дополнительным затратам на балл TISS/NAS, ценный показатель, отражающий рабочую нагрузку и использование ресурсов в повседневной практике отделения интенсивной терапии.
• Анализ воздействия на бюджет (BIA) будет разработан и выполнен в соответствии с рекомендациями ISPOR. BIA оценит общенациональные экономические/финансовые последствия принятия лечения пациентов без ОРДС в отделении интенсивной терапии вентиляцией с ограниченным уровнем ПДКВ или либеральным уровнем ПДКВ в будущем. Анализ будет основан на снижении затрат на отделение интенсивной терапии (например, дни без ИВЛ и живые на 28-й день), согласно оценке в ходе исследования.

Подисследования:

Подисследования исследования RELAx («RELAxECHO», «RELAxLUS» и «RELAxBiomarkers») проводятся у пациентов, поступивших в отделение интенсивной терапии Академического медицинского центра в Амстердаме и включенных в исследование RELAx. Протокол каждого субисследования описан в приложениях к протоколу RELAx: приложение IV «RELAxECHO»; приложение V «RELAxLUS» и приложение VI «RELAxBiomarkers». Ссылку на протокол RELAx, включая приложения для дополнительных исследований, можно найти в разделе «Ссылки».

Набор пациентов RELAx в субисследования начался 25 июля 2018 г., 25 июля 2018 г. и 4 декабря 2018 г. в Академическом медицинском центре.