Ograniczone i liberalne dodatnie ciśnienie końcowo-wydechowe u pacjentów bez ARDS (RELAx)

Pytanie badawcze:

Czy wentylacja mechaniczna z najniższym możliwym poziomem PEEP, w porównaniu z obecnie praktykowaną wentylacją mechaniczną z poziomem PEEP, nie jest gorsza pod względem liczby dni bez respiratora w 28. dobie u pacjentów bez ARDS?

Projekt badania:

Ogólnokrajowe wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie typu non-inferiority z udziałem zaintubowanych i wentylowanych dorosłych pacjentów oddziałów intensywnej terapii bez ARDS.

Ośrodki:

W badaniu weźmie udział 13 ośrodków w Holandii:

• Akademickie Centrum Medyczne Uniwersytetu Amsterdamskiego
• Szpital Amphia w Bredzie
• Szpitale Gelre, Apeldoorn
• HagaZiekenhuis, Den Haag
• Kliniki Isala, Zwolle
• Centrum Medyczne Uniwersytetu Maastricht, Maastricht
• Centrum medyczne Haaglanden, Den Haag
• Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam
• Szpital Rijnstate w Arnhem
• Spaarne Gasthuis, Hoofddorp i Hoofddorp
• Szpital Sint Antonius, Nieuwegein
• Centrum Medyczne VU w Amsterdamie
• Westfriesgasthuis, Hoorn

Monitorowanie:

Monitorowanie bezpieczeństwa pacjentów i opiniowanie kwestii związanych z bezpieczeństwem przeprowadza powołana niezależna Rada ds. Bezpieczeństwa i Monitorowania Danych (DSMB). DSMB czuwa nad etyką prowadzenia badania zgodnie z Deklaracją Helsińską.

Badana populacja:

Dorośli pacjenci na oddziałach intensywnej terapii (OIOM) bez ARDS, u których przewidywany czas wentylacji wynosi co najmniej 24 godziny, w ciągu 1 godziny po rozpoczęciu lub przyjęciu na OIT, jeśli są już zaintubowani i wentylowani.

Obliczanie wielkości próbki:

Obliczanie wielkości grupy koncentruje się na wykazaniu równoważności. Gdy wielkość próby w każdej z nich wynosi 445, jednostronny test t non-inferiority (ukierunkowany na poziom istotności 0,05) dla różnicy średnich danych znormalizowanych przekształconych logarytmicznie ma moc 80%, aby odrzucić hipotezę zerową, że liczba VFD-28 w ramieniu „ograniczonego PEEP” jest niższe od liczby VFD-28 w ramieniu „liberalnego PEEP” o margines 10%, przewidując współczynnik zmienności 0,70 (www.stichting-nice .nl), na korzyść lub alternatywną hipotezę, że liczba VFD-28 w grupie „ograniczonego PEEP” nie jest mniejsza.

Wybór marginesu 10% jest motywowany tym, co jest uważane za akceptowalne z klinicznego punktu widzenia jako maksymalne dopuszczalne skrócenie okresu bez respiratora dla równoważności. Klinicznie ten margines oznacza, że ​​wydłużenie czasu trwania wentylacji mechanicznej o > 10% spowoduje skrócenie VFD-28 o > 12 godzin (obliczone na podstawie oczekiwanego średniego czasu trwania wentylacji mechanicznej wynoszącego 5 dni) (www.stichting-nice.nl) , które zostaną uznane za gorsze. Aby umożliwić przewidywany spadek o 10%, uwzględnionych zostanie łącznie 980 pacjentów.

Metody:

Pacjenci uczestniczących oddziałów intensywnej terapii (OIT) są badani pod kątem kwalifikowalności i randomizowani w ciągu jednej godziny od rozpoczęcia wentylacji inwazyjnej lub, jeśli zostali już zaintubowani i wentylowani przed przyjęciem, w momencie przyjęcia na OIOM. Rejestrowane będą dane demograficzne pacjentów poddanych badaniu przesiewowemu niezależnie od spełniania kryteriów włączenia (rejestr: wiek, płeć, rodzaj operacji).

Randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu dedykowanej, chronionej hasłem strony internetowej z szyfrowaniem SSL. Sekwencja randomizacji jest generowana przez dedykowane komputerowe oprogramowanie do randomizacji. Ze względu na charakter interwencji zaślepienie nie jest możliwe.

Pacjenci są losowo przydzielani w stosunku 1:1 do grupy „z ograniczonym PEEP” (tj. najniższy możliwy poziom PEEP, 0-5 cm H2O) lub do ramienia „liberalnego PEEP” (tj. poziom PEEP równy 8 cm H2O, mediana poziomu PEEP stosowana w Holandii)

Dozwolone tryby wentylacji to: wentylacja kontrolowana objętościowo lub ciśnieniowo oraz wentylacja wspomagana ciśnieniem. Tryby automatyczne, w szczególności te, które automatycznie zmieniają PEEP i FiO2, nigdy nie są dozwolone. W przypadku wentylacji kontrolowanej objętościowo i ciśnieniowo stosunek wdechu do wydechu wynosi 1:2. W przypadku wentylacji kontrolowanej objętościowo czas wdechu i przerwa są ustawione odpowiednio na 25% i 10%. W przypadku wentylacji ze wspomaganiem ciśnieniowym wybierany jest najwyższy możliwy wzrost ciśnienia, a cykliczne wyłączanie jest ustawiane na 25%. Objętość oddechowa wynosi 6-8 ml/kg przewidywanej masy ciała, którą oblicza się według następującego wzoru: 50 + 0,91 x (centymetry wzrostu - 152,4) dla mężczyzn i 45,5 + 0,91 x (centymetry wzrostu - 152,4) dla kobiet . Częstość oddechów dostosowuje się w celu uzyskania prawidłowego pH krwi tętniczej (od 7,35 do 7,45). W przypadku kwasicy lub zasadowicy metabolicznej można zaakceptować niższe lub wyższe od normy PaCO2, co pozostawia się uznaniu lekarza prowadzącego. Manewry rekrutacyjne są dozwolone, gdy uzna się to za konieczne, ale decyzja o wykonaniu manewru rekrutacyjnego jest również pozostawiona uznaniu lekarza prowadzącego.

- Pacjenci przydzieleni losowo do grupy „ograniczonego PEEP” rozpoczynali badanie z poziomem PEEP równym 5 cm H2O i frakcją wdychanego tlenu (FiO2) między 0,21 a 0,6. Celem jest wentylacja z najniższym możliwym poziomem PEEP, co skutkuje akceptowalnym poziomem natlenienia. W tym celu operator, zazwyczaj pielęgniarka OIOM, będzie zmniejszać poziom PEEP w krokach co 1 cm H2O do minimalnego poziomu 0 cm H2O. Co 15 minut poziom PEEP jest zmniejszany o 1 cm H2O, o ile odczyt pulsoksymetrii wskazuje SpO2 > 92% lub gazometrię krwi tętniczej wykazuje PaO2 > 8 kPa. Następnie wentylacja jest kontynuowana z najniższym poziomem PEEP, przy którym SpO2 > 92% lub PaO2 > 8 kPa, przy użyciu FiO2 między 0,21 a 0,6. W przypadku, gdy SpO2 spadnie poniżej 92% lub PaO2 spadnie poniżej 8 kPa, można tolerować krótkie okresy do 5 minut, najpierw zwiększa się FiO2 maksymalnie do 0,6, a następnie PEEP zwiększa się w krokach co 1 cm H2O do 5 cm H2O.

Te tak zwane miareczkowania w dół poziomu PEEP są dozwolone tak często, jak chcą, ale z minimum trzema na zmianę pielęgniarki OIOM.

Pacjenci są odłączani od respiratora i ekstubowani przez tchawicę przy najniższym poziomie PEEP.

- Pacjenci przydzieleni losowo do ramienia „liberalnego PEEP” zaczynali od poziomu PEEP 8 cm H2O i FiO2 między 0,21 a 0,6. Celem jest wentylacja pacjenta głównie przy tym poziomie PEEP aż do ekstubacji tchawicy. W tym celu operator zwiększy poziom PEEP, jeśli zastosowano poziom < 8 cm H2O, do 8 cm H2O w jednym kroku. Następnie wentylacja jest kontynuowana przy 8 cm H2O przy FiO2 między 0,21 a 0,6. W przypadku, gdy SpO2 spadnie poniżej 92% lub PaO2 spadnie poniżej 8 kPa, najpierw zwiększa się FiO2 do maksimum 0,6, zanim poziom PEEP zostanie dalej zwiększony.

Pacjenci są odłączani od respiratora i ekstubowani przez tchawicę przy użyciu PEEP na poziomie 8 cm H2O. W razie potrzeby poziom PEEP można ustawić na 5 cm H2O na jedną do dwóch godzin bezpośrednio przed ekstubacją tchawicy, pozostawiając to decyzji lekarza prowadzącego.

- Docelowe zakresy natlenienia dla SpO2 i PaO2 wynoszą odpowiednio od 92% do 96% i od 8 kPa do 11,5 kPa. Natlenienie będzie utrzymywane w docelowych zakresach przede wszystkim poprzez dostosowanie FiO2, które zwykle ustawia się między 0,21 a 0,6, aby utrzymać docelowe zakresy natlenienia. Docelowe natlenienie jest oceniane przede wszystkim na podstawie wysycenia krwi obwodowej (SpO2) mierzonej za pomocą pulsoksymetrii i tylko w przypadku niewiarygodnych odczytów natlenienie zostanie ocenione na podstawie ciśnienia krwi tętniczej (PaO2).

U pacjentów, u których ryzyko ciężkiej hipoksemii może stać się nieakceptowalne podczas badania (np. u pacjentów, u których wystąpi: utrzymujące się niedokrwienie mięśnia sercowego w wyniku zawału serca i nieudanej rewaskularyzacji, opóźnione niedokrwienie mózgu po krwotoku podpajęczynówkowym, zwiększone i niekontrolowane ciśnienie śródczaszkowe (≥ 18 mmHg), martwicze zapalenie powięzi lub ciężka nieuleczalna anemia, jak u Świadków Jehowy), docelowe zakresy natlenienia można zwiększyć do SpO2 i PaO2 odpowiednio od 94% do 96% i od 9 kPa do 11,5 kPa.

- U wszystkich pacjentów poddawanych wentylacji wspomaganej trzy razy dziennie należy sprawdzić, czy pacjent akceptuje wentylację wspomaganą; należy to również wypróbować, gdy pacjent wykazuje aktywność mięśni oddechowych podczas wentylacji wspomaganej.

Decyzję o tym, kiedy należy ekstubować pacjenta dotchawiczo, podejmuje lekarz prowadzący, opierając się na ogólnych kryteriach ekstubacji (tj. responsywny i współpracujący, adekwatny odruch kaszlowy, adekwatne utlenowanie FiO2 ≤ 0,4, stabilny hemodynamicznie, brak niekontrolowanych zaburzeń rytmu i temperatura w odbytnicy > 36 C oraz po pomyślnym przejściu próby oddechu spontanicznego (SBT) z trójnikiem lub wentylacją z minimalnym wspomaganiem ( poziom wspomagania ciśnieniowego < 10 cm H2O) i FiO2 ≤ 0,4. W przypadku stosowania SBT, SBT uznaje się za skuteczną, gdy przez co najmniej 30 minut spełnione są następujące kryteria, a lekarz prowadzący podejmuje ostateczną decyzję o ekstubacji:

• Częstość oddechów < 35/min
• Obwodowe nasycenie tlenem > 90%
• Wzrost <20% tętna i ciśnienia krwi
• Brak objawów niepokoju i potów W przypadku konieczności ponownej intubacji i wentylacji pacjenta poziom PEEP ustawia się w sposób opisany powyżej.

Sedacja jest zgodna z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi sedacji w każdej uczestniczącej jednostce. Ogólnie rzecz biorąc, wytyczne te faworyzują stosowanie sedacji analgo zamiast hipno-sedacji, stosowanie bolusa zamiast ciągłego wlewu środków uspokajających oraz stosowanie punktacji sedacji.

Analiza statystyczna:

• Analiza statystyczna będzie oparta na zasadzie zamiaru leczenia. Ponadto zostanie przeprowadzona analiza według protokołu w celu sprawdzenia solidności wyników.
• Pierwszorzędowym wynikiem jest liczba dni bez respiratora i liczba żywych w 28. dniu po przyjęciu na OIOM. Hipoteza zerowa zakłada, że ​​wentylacja z ramieniem „ograniczone PEEP” jest gorsza o 10% od wentylacji z ramieniem „liberalnego PEEP”. Jeśli górna granica 95% przedziału ufności dla niższości ramienia „ograniczonego PEEP” wynosi <10%, hipoteza zerowa o niższości zostaje odrzucona. Jeśli kryterium równoważności zostanie spełnione, zostanie przetestowana wtórna analiza pierwszorzędowego punktu końcowego pod kątem wyższości. Za pomocą odpowiedniej metody analizy nieparametrycznej zostanie oceniony przedział ufności dla różnicy między dwoma medianami dni bez respiratora z obu ramion PEEP.
• Ciągłe zmienne o rozkładzie normalnym będą wyrażane za pomocą ich średniej i odchylenia standardowego lub, jeśli nie mają rozkładu normalnego, jako mediany i ich rozstępy międzykwartylowe. Zmienne kategoryczne zostaną wyrażone jako częstości i procenty. Różnice między grupami w zmiennych ciągłych będą analizowane za pomocą testu t-Studenta lub, jeśli dane ciągłe nie mają rozkładu normalnego, zostanie użyty test U Manna-Whitneya. Zmienne kategoryczne zostaną porównane odpowiednio z testem chi-kwadrat lub dokładnym testem Fishera. Dane zależne od czasu zostaną wyrażone za pomocą krzywych Kaplana-Meiera.
• Analiza opłacalności. Wraz z proponowanym RCT zostanie przeprowadzone prospektywne badanie ekonomiczne. Ocena ekonomiczna koncentruje się przede wszystkim na możliwych korzyściach płynących z wentylacji z ograniczonym PEEP w porównaniu z liberalnym PEEP i związanych z tym kosztach opieki zdrowotnej w ciągu 28 dni (główny wynik RCT). Przyrostowe współczynniki efektywności kosztowej (ICER) zostaną obliczone na podstawie dodatkowych kosztów przypadających na punkt TISS/NAS, co stanowi cenny wynik odzwierciedlający obciążenie pracą i wykorzystanie zasobów w codziennej praktyce OIOM.
• Analiza wpływu na budżet (BIA) zostanie zaprojektowana i wykonana zgodnie z wytycznymi ISPOR. BIA oceni ogólnokrajowe ekonomiczne/finansowe konsekwencje przyjęcia w przyszłości leczenia pacjentów bez ARDS na OIT wentylacją z ograniczonym poziomem PEEP lub liberalnym poziomem PEEP. Podstawą analizy będzie spadek kosztów OIT (m.in. dni bez respiratora i przy życiu w dniu 28), jak oszacowano podczas badania.

Badania dodatkowe:

Badania cząstkowe badania RELAx („RELAxECHO”, „RELAxLUS” i „RELAxBiomarkers”) przeprowadza się na pacjentach przyjętych na OIOM Akademickiego Centrum Medycznego w Amsterdamie, którzy zostali włączeni do badania RELAx. Protokół każdego podbadania jest opisany w załącznikach do protokołu RELAx: załącznik IV „RELAxECHO”; załącznik V „RELAxLUS” i załącznik VI „RELAxBiomarkers”. Link do protokołu RELAx, w tym załączników do badań podrzędnych, można znaleźć w sekcji „referencje”.

Rekrutacja pacjenta RELAx do podbadań rozpoczęła się 25 lipca 2018 r., 25 lipca 2018 r. oraz 4 grudnia 2018 r. w Akademickim Centrum Medycznym.