Eingeschränkter vs. liberaler positiver endexspiratorischer Druck bei Patienten ohne ARDS (RELAx)

Fragestellung:

Ist die maschinelle Beatmung mit dem geringstmöglichen PEEP-Niveau im Vergleich zur maschinellen Beatmung mit dem derzeit praktizierten PEEP-Niveau hinsichtlich der Anzahl beatmungsfreier Tage an Tag 28 bei Patienten ohne ARDS nicht unterlegen?

Studiendesign:

Nationale, multizentrische, offene, randomisierte, kontrollierte Nichtunterlegenheitsstudie mit intubierten und beatmeten erwachsenen Intensivpatienten ohne ARDS.

Zentren:

13 Zentren in den Niederlanden werden an dieser Studie teilnehmen:

• Akademisches Medizinisches Zentrum, Universität Amsterdam
• Amphia-Krankenhaus, Breda
• Gelre-Krankenhäuser, Apeldoorn
• HagaZiekenhuis, Den Haag
• Isala-Kliniken, Zwolle
• Universitätsklinikum Maastricht, Maastricht
• Medizinisches Zentrum Haaglanden, Den Haag
• Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam
• Rijnstate Hospital, Arnheim
• Spaarne Gasthuis, Hoofddorp und Hoofddorp
• Sint-Antonius-Krankenhaus, Nieuwegein
• VU Medizinisches Zentrum, Amsterdam
• Westfriesgasthuis, Hoorn

Überwachung:

Die Überwachung der Patientensicherheit und die Überprüfung von Sicherheitsfragen werden von einem designierten unabhängigen Data Safety and Monitoring Board (DSMB) durchgeführt. Das DSMB wacht über die Ethik der Durchführung der Studie gemäß der Deklaration von Helsinki.

Studienpopulation:

Erwachsene Patienten auf der Intensivstation (ICU) ohne ARDS mit einer erwarteten Dauer der Beatmung von mindestens 24 Stunden, innerhalb von 1 Stunde nach Beginn oder Aufnahme auf der Intensivstation, wenn bereits intubiert und beatmet Aufnahme.

Berechnung der Stichprobengröße:

Die Berechnung der Gruppengröße konzentriert sich auf den Nachweis der Nicht-Unterlegenheit. Wenn die Stichprobengröße jeweils 445 beträgt, hat ein einseitiger Nichtunterlegenheits-t-Test (auf ein Signifikanzniveau von 0,05 ausgerichtet) für die Differenz in den Mittelwerten der logarithmisch transformierten normalisierten Daten eine 80-prozentige Trennschärfe, um die Nullhypothese zurückzuweisen, dass die Zahl von VFD-28 im 'eingeschränkten PEEP'-Arm ist der Anzahl von VFD-28 im 'liberalen PEEP'-Arm um eine Spanne von 10% unterlegen, wobei ein Variationskoeffizient von 0,70 erwartet wird (www.stichting-nice .nl), zugunsten der alternativen Hypothese, dass die Anzahl der VFD-28 im Arm mit „eingeschränktem PEEP“ nicht unterlegen ist.

Die Entscheidung für eine Spanne von 10 % ist motiviert durch das, was aus klinischer Sicht als maximal akzeptable Reduzierung der beatmungsfreien Zeit für Nichtunterlegenheit als akzeptabel angesehen wird. Klinisch bedeutet diese Spanne, dass eine Verlängerung der Dauer der mechanischen Beatmung um > 10 % die VFD-28 um > 12 Stunden reduziert (berechnet über die erwartete mittlere Dauer der mechanischen Beatmung von 5 Tagen) (www.stichting-nice.nl) , was als minderwertig angesehen wird. Um einen erwarteten Ausfall von 10 % zu berücksichtigen, werden insgesamt 980 Patienten eingeschlossen.

Methoden:

Patienten auf teilnehmenden Intensivstationen (ICU) werden innerhalb einer Stunde nach Beginn der invasiven Beatmung oder, wenn sie bereits vor der Aufnahme intubiert und beatmet wurden, bei Aufnahme auf die Intensivstation auf ihre Eignung hin untersucht und randomisiert. Demografische Daten von gescreenten Patienten werden unabhängig davon, ob sie die Aufnahmekriterien erfüllen, erfasst (Registrierung: Alter, Geschlecht, Art der Operation).

Die Randomisierung erfolgt über eine dedizierte, passwortgeschützte, SSL-verschlüsselte Website. Die Randomisierungssequenz wird durch ein spezielles Computer-Randomisierungssoftwareprogramm erzeugt. Aufgrund der Art des Eingriffs ist eine Verblindung nicht möglich.

Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 dem Arm mit „eingeschränktem PEEP“ (d. h. niedrigstmöglicher PEEP-Wert, 0-5 cm H2O) oder auf den „liberalen PEEP“-Arm (d. h. ein PEEP-Wert von 8 cm H2O, der mittlere PEEP-Wert, der in den Niederlanden verwendet wird)

Die erlaubten Beatmungsmodi sind: volumenkontrollierte oder druckkontrollierte Beatmung und druckunterstützte Beatmung. Automatisierte Modi, insbesondere solche, die PEEP und FiO2 automatisch ändern, sind niemals erlaubt. Bei volumenkontrollierter und druckkontrollierter Beatmung ist das Inspirations-Exspirations-Verhältnis auf 1:2 eingestellt. Bei volumenkontrollierter Beatmung sind Inspirationszeit und Pause auf 25 % bzw. 10 % eingestellt. Bei der druckunterstützten Beatmung wird der höchstmögliche Druckanstieg gewählt und das Abschalten auf 25 % eingestellt. Die Größe des Tidalvolumens liegt zwischen 6-8 ml/kg vorhergesagtem Körpergewicht, das gemäß der folgenden Formel berechnet wird: 50 + 0,91 x (Zentimeter Körpergröße – 152,4) für Männer und 45,5 + 0,91 x (Zentimeter Körpergröße – 152,4) für Frauen . Die Atemfrequenz wird eingestellt, um einen normalen arteriellen Blut-pH-Wert (7,35 bis 7,45) zu erhalten. Im Falle einer metabolischen Azidose oder Alkalose kann ein niedrigerer oder höherer PaCO2 als normal akzeptiert werden, was im Ermessen des behandelnden Arztes liegt. Rekrutierungsmanöver sind zulässig, wenn dies als notwendig erachtet wird, aber die Entscheidung, ein Rekrutierungsmanöver durchzuführen, liegt ebenfalls im Ermessen des behandelnden Arztes.

- Patienten, die randomisiert dem Arm mit „eingeschränktem PEEP“ zugewiesen wurden, beginnen mit einem PEEP-Wert von 5 cm H2O und mit einer eingeatmeten Sauerstofffraktion (FiO2) zwischen 0,21 und 0,6. Das Ziel ist es, mit dem geringstmöglichen PEEP-Niveau zu beatmen, was zu einer akzeptablen Oxygenierung führt. Dazu reduziert der Bediener, in der Regel die behandelnde Pflegekraft der Intensivstation, den PEEP-Pegel in Schritten von 1 cm H2O auf einen Mindestwert von 0 cm H2O. Alle 15 Minuten wird der PEEP-Wert um 1 cm H2O reduziert, solange der Pulsoximetriewert einen SpO2 > 92 % oder das arterielle Blutgas einen PaO2 > 8 kPa anzeigt. Danach wird die Beatmung mit dem niedrigsten PEEP-Niveau fortgesetzt, bei dem SpO2 > 92 % oder PaO2 > 8 kPa ist, wobei ein FiO2 zwischen 0,21 und 0,6 verwendet wird. Wenn der SpO2 unter 92 % oder der PaO2 unter 8 kPa fällt, können kurze Zeiträume bis zu 5 Minuten toleriert werden, zuerst wird FiO2 bis maximal 0,6 erhöht, bevor der PEEP in Schritten von 1 cm H2O bis 5 cm H2O erhöht wird.

Diese sogenannten Heruntertitrationen des PEEP-Niveaus sind beliebig oft erlaubt, jedoch mindestens drei Mal pro Intensivpflegeschicht.

Die Patienten werden vom Beatmungsgerät entwöhnt und mit der niedrigsten PEEP-Stufe tracheal extubiert.

- Patienten, die in den Arm mit „liberalem PEEP“ randomisiert wurden, beginnen mit einem PEEP-Wert von 8 cm H2O und einem FiO2 zwischen 0,21 und 0,6. Ziel ist es, den Patienten hauptsächlich auf diesem PEEP-Niveau bis zur Trachealextubation zu beatmen. Dazu erhöht der Bediener den PEEP-Pegel, wenn ein Pegel von < 8 cm H2O verwendet wurde, in einem einzigen Schritt auf 8 cm H2O. Danach wird die Beatmung bei 8 cm H2O mit einem FiO2 zwischen 0,21 und 0,6 fortgesetzt. Falls der SpO2 unter 92 % oder der PaO2 unter 8 kPa fällt, wird zuerst FiO2 auf maximal 0,6 erhöht, bevor der PEEP-Pegel weiter erhöht wird.

Die Patienten werden vom Beatmungsgerät entwöhnt und mit einem PEEP-Wert von 8 cm H2O tracheal extubiert. Falls gewünscht, kann der PEEP-Pegel nach Ermessen des behandelnden Arztes für ein bis zwei Stunden direkt vor der trachealen Extubation auf 5 cm H2O eingestellt werden.

- Die Oxygenierungszielbereiche für SpO2 und PaO2 sind 92 % bis 96 % bzw. 8 kPa bis 11,5 kPa. Die Oxygenierung wird hauptsächlich durch Einstellen des FiO2 in den Zielbereichen gehalten, der typischerweise zwischen 0,21 und 0,6 eingestellt wird, um die Oxygenierungszielbereiche aufrechtzuerhalten. Das Oxygenierungsziel wird in erster Linie anhand der per Pulsoximetrie gemessenen peripheren Sättigung (SpO2) beurteilt, und nur bei unzuverlässigen Messwerten wird die Oxygenierung anhand des arteriellen Blutsauerstoffdrucks (PaO2) beurteilt.

Bei Patienten, bei denen das Risiko einer schweren Hypoxämie während der Studie unannehmbar werden könnte (z 18 mmHg), nekrotisierende Fasziitis oder schwere, nicht behandelbare Anämie wie bei Zeugen Jehovas), können die Zielbereiche für die Oxygenierung auf SpO2 und PaO2 von 94 % bis 96 % bzw. 9 kPa bis 11,5 kPa erhöht werden.

- Bei allen Patienten, die eine assistierte Beatmung erhalten, sollte dreimal täglich getestet werden, ob der Patient die assistierte Beatmung akzeptiert; Dies sollte auch versucht werden, wenn ein Patient während der assistierten Beatmung Atemmuskelaktivität zeigt.

Der behandelnde Arzt entscheidet, wann ein Patient tracheal extubiert wird, basierend auf allgemeinen Extubationskriterien (d. h. ansprechbar und kooperativ, adäquater Hustenreflex, adäquate Oxygenierung mit FiO2 ≤ 0,4, hämodynamisch stabil, keine unkontrollierten Arrhythmien und eine rektale Temperatur > 36 Grad Celsius und nach erfolgreichem Bestehen eines Spontanatmungsversuchs (SBT) mit T-Stück oder Beatmung mit minimaler Unterstützung ( Druckstützniveau < 10 cm H2O) und FiO2 ≤ 0,4. Im Falle der Anwendung von SBTs gilt ein SBT als erfolgreich, wenn folgende Kriterien für mindestens 30 Minuten erfüllt sind, der behandelnde Arzt trifft die endgültige Entscheidung zur Extubation:

• Atemfrequenz < 35/min
• Periphere Sauerstoffsättigung > 90 %
• Anstieg < 20 % der Herzfrequenz und des Blutdrucks
• Keine Anzeichen von Angst und Schwitzen Falls ein Patient erneut intubiert und beatmet werden muss, wird der PEEP-Wert wie oben beschrieben eingestellt.

Die Sedierung folgt den lokalen Richtlinien für die Sedierung in jeder teilnehmenden Einheit. Im Allgemeinen bevorzugen diese Richtlinien die Verwendung von Analgo-Sedierung gegenüber Hypno-Sedierung, die Verwendung von Bolus gegenüber der kontinuierlichen Infusion von Sedierungsmitteln und die Verwendung von Sedierungs-Scores.

Statistische Analyse:

• Die statistische Auswertung erfolgt nach dem Intention-to-treat-Prinzip. Darüber hinaus wird eine Per-Protocol-Analyse durchgeführt, um die Robustheit der Ergebnisse zu überprüfen.
• Das primäre Ergebnis ist die Anzahl der beatmungsfreien Tage und am Tag 28 nach der Aufnahme auf der Intensivstation am Leben. Die Nullhypothese besagt, dass die Beatmung mit dem „eingeschränkten PEEP“-Arm der Beatmung mit dem „liberalen PEEP“-Arm um 10 % unterlegen ist. Wenn die 95-%-KI-Obergrenze für die Unterlegenheit des Arms mit „eingeschränktem PEEP“ < 10 % ist, wird die Nullhypothese der Unterlegenheit zurückgewiesen. Wenn das Nicht-Unterlegenheitskriterium erfüllt ist, wird eine Sekundäranalyse des primären Endpunkts auf Überlegenheit getestet. Mit einer geeigneten nichtparametrischen Analysemethode wird das Konfidenzintervall für die Differenz zwischen den beiden Medianen der beatmungsfreien Tage aus beiden PEEP-Armen ermittelt.
• Kontinuierliche normalverteilte Variablen werden durch ihren Mittelwert und ihre Standardabweichung oder, wenn sie nicht normalverteilt sind, als Mediane und ihre Interquartilbereiche ausgedrückt. Kategoriale Variablen werden als Häufigkeiten und Prozentsätze ausgedrückt. Unterschiede zwischen Gruppen in kontinuierlichen Variablen werden mit dem Student-t-Test analysiert, oder wenn kontinuierliche Daten nicht normalverteilt sind, wird der Mann-Whitney-U-Test verwendet. Kategoriale Variablen werden je nach Bedarf mit dem Chi-Quadrat-Test oder dem exakten Test nach Fisher verglichen. Zeitabhängige Daten werden mit Kaplan-Meier-Kurven ausgedrückt.
• Wirtschaftlichkeitsanalyse. Neben dem vorgeschlagenen RCT wird eine prospektive ökonomische Studie durchgeführt. Die ökonomische Bewertung konzentriert sich in erster Linie auf den möglichen Nutzen einer Beatmung mit eingeschränktem PEEP gegenüber liberalem PEEP und die damit verbundenen Gesundheitskosten innerhalb von 28 Tagen (das primäre Ergebnis des RCT). Inkrementelle Kosteneffektivitätsverhältnisse (ICER) werden durch zusätzliche Kosten pro TISS/NAS-Punkt berechnet, ein wertvoller Wert, der die Arbeitsbelastung und Ressourcennutzung in der täglichen Praxis auf der Intensivstation widerspiegelt.
• Eine Budget-Impact-Analyse (BIA) wird gemäß den ISPOR-Richtlinien konzipiert und durchgeführt. Das BIA wird die bundesweiten wirtschaftlichen/finanziellen Folgen einer zukünftigen Behandlung von Nicht-ARDS-Patienten auf der Intensivstation mit Beatmung mit eingeschränktem PEEP-Niveau oder liberalem PEEP-Niveau bewerten. Die Analyse basiert auf dem Rückgang der Intensivkosten (z. beatmungsfreie Tage und am Tag 28 lebend), wie während der Studie geschätzt.

Nebenstudien:

Teilstudien der RELAx-Studie ('RELAxECHO', 'RELAxLUS' und 'RELAxBiomarkers') werden an Patienten durchgeführt, die auf der Intensivstation des Academic Medical Center, Amsterdam, aufgenommen und in die RELAx-Studie aufgenommen wurden. Das Protokoll jeder Teilstudie ist in den Anhängen des RELAx-Protokolls beschrieben: Anhang IV „RELAxECHO“; Anhang V „RELAxLUS“ und Anhang VI „RELAxBiomarker“. Den Link zum RELAx-Protokoll inklusive der Anhänge für Teilstudien finden Sie unter „Referenzen“.

Die Einschreibung von RELAx-Patienten in die Teilstudien begann am 25. Juli 2018, 25. Juli 2018 und 4. Dezember 2018 im Academic Medical Center.