Pressione positiva di fine espirazione ristretta rispetto a liberale in pazienti senza ARDS (RELAx)

Domanda di ricerca:

La ventilazione meccanica con il livello di PEEP più basso possibile, rispetto alla ventilazione meccanica con il livello di PEEP attualmente praticata, non è inferiore in termini di numero di giorni senza ventilazione ai giorni 28 nei pazienti senza ARDS?

Disegno dello studio:

Studio multicentrico nazionale, di non inferiorità, aperto, randomizzato e controllato in pazienti adulti in terapia intensiva intubati e ventilati senza ARDS.

Centri:

13 centri nei Paesi Bassi parteciperanno a questa sperimentazione:

• Academic Medical Center, Università di Amsterdam
• Ospedale Anfia, Breda
• Ospedali Gelre, Apeldoorn
• HagaZiekenhuis, L'Aia
• Cliniche Isala, Zwolle
• Centro medico dell'Università di Maastricht, Maastricht
• Centro medico Haaglanden, L'Aia
• Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam
• Ospedale Rijnstate, Arnhem
• Spaarne Gasthuis, Hoofddorp e Hoofddorp
• Ospedale Sint Antonius, Nieuwegein
• VU Medical Center, Amsterdam
• Westfriesgasthuis, Hoorn

Monitoraggio:

Il monitoraggio della sicurezza dei pazienti e la revisione dei problemi di sicurezza sono eseguiti da un Comitato indipendente designato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati (DSMB). Il DSMB vigila sull'etica della conduzione dello studio in conformità con la Dichiarazione di Helsinki.

Popolazione studiata:

Pazienti adulti in unità di terapia intensiva (ICU) senza ARDS con una durata prevista della ventilazione di almeno 24 ore, entro 1 ora dall'inizio o dal ricovero in ICU se già intubati e ventilati.

Calcolo della dimensione del campione:

Il calcolo della dimensione del gruppo è incentrato sulla dimostrazione della non inferiorità. Quando la dimensione del campione in ciascuno è 445, un test t di non inferiorità unilaterale (mirato a un livello di significatività 0,05) per la differenza nelle medie dei dati normalizzati trasformati in log ha una potenza dell'80% per rifiutare l'ipotesi nulla che il numero di VFD-28 nel braccio 'PEEP ristretta' è inferiore al numero di VFD-28 nel braccio 'PEEP liberale' di un margine del 10% anticipando su un coefficiente di variazione di 0,70 (www.stichting-nice .nl), a favore o l'ipotesi alternativa che il numero di VFD-28 nel braccio 'PEEP ristretta' sia non inferiore.

La scelta di un margine del 10% è motivata da ciò che è considerato accettabile dal punto di vista clinico come la massima riduzione accettabile del periodo senza ventilazione per non inferiorità. Clinicamente questo margine significa che un aumento di > 10% nella durata della ventilazione meccanica ridurrà il VFD-28 con > 12 ore (calcolato sulla durata media prevista della ventilazione meccanica di 5 giorni) (www.stichting-nice.nl) , che sarà considerato inferiore. Per consentire un abbandono anticipato del 10% saranno inclusi un totale di 980 pazienti.

Metodi:

I pazienti nelle unità di terapia intensiva (ICU) partecipanti vengono sottoposti a screening per l'idoneità e randomizzati entro un'ora dall'inizio della ventilazione invasiva o, se già intubati e ventilati prima del ricovero, al momento del ricovero in terapia intensiva. Verranno registrati i dati demografici sui pazienti sottoposti a screening indipendentemente dal rispetto dei criteri di iscrizione (registro: età, sesso, tipo di intervento chirurgico).

La randomizzazione verrà eseguita utilizzando un sito Web dedicato, protetto da password e crittografato con SSL. La sequenza di randomizzazione è generata da un programma software di randomizzazione per computer dedicato. A causa della natura dell'intervento, l'accecamento non è possibile.

I pazienti vengono assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 al braccio 'PEEP ristretta' (cioè livello di PEEP più basso possibile, 0-5 cm H2O) o al braccio "PEEP liberale" (ovvero un livello di PEEP di 8 cm H2O, il livello di PEEP mediano applicato nei Paesi Bassi)

Le modalità di ventilazione consentite sono: ventilazione a volume controllato o a pressione controllata e ventilazione a supporto di pressione. Le modalità automatizzate, in particolare quelle che modificano automaticamente PEEP e FiO2, non sono mai consentite. Con la ventilazione controllata dal volume e dalla pressione, il rapporto inspirazione-espirazione è impostato su 1:2. Con la ventilazione a volume controllato, il tempo di inspirazione e la pausa sono impostati rispettivamente al 25% e al 10%. Con la ventilazione a supporto della pressione viene scelto l'aumento di pressione più elevato possibile e il ciclo di spegnimento è impostato al 25%. La dimensione del volume corrente è compresa tra 6-8 ml/kg di peso corporeo previsto, calcolato secondo la seguente formula 50 + 0,91 x (centimetri di altezza - 152,4) per i maschi e 45,5 + 0,91 x (centimetri di altezza - 152,4) per le femmine . La frequenza respiratoria viene regolata per ottenere un normale pH del sangue arterioso (da 7,35 a 7,45). In caso di acidosi o alcalosi metabolica, può essere accettata una PaCO2 inferiore o superiore alla norma, a discrezione del medico curante. Le manovre di reclutamento sono consentite quando ritenute necessarie, ma anche la decisione di effettuare una manovra di reclutamento è rimessa alla discrezionalità del medico curante.

- I pazienti randomizzati al braccio "PEEP ristretta" iniziano con un livello di PEEP di 5 cm H2O e con una frazione di ossigeno inspirato (FiO2) compresa tra 0,21 e 0,6. L'obiettivo è ventilare con il livello di PEEP più basso possibile, ottenendo un livello accettabile di ossigenazione. Per questo, l'operatore, di solito l'infermiere di terapia intensiva, ridurrà il livello di PEEP con incrementi di 1 cm H2O fino a un livello minimo di 0 cm H2O. Ogni 15 minuti il ​​livello di PEEP viene ridotto di 1 cm H2O, purché la lettura della pulsossimetria mostri una SpO2 > 92% o l'emogasanalisi mostri una PaO2 > 8 kPa. Successivamente, la ventilazione continua con il livello di PEEP più basso al quale SpO2 > 92% o PaO2 > 8 kPa, utilizzando una FiO2 compresa tra 0,21 e 0,6. Nel caso in cui la SpO2 scenda al di sotto del 92% o la PaO2 scenda al di sotto di 8 kPa, possono essere tollerati brevi periodi fino a 5 minuti, prima la FiO2 viene aumentata fino a un massimo di 0,6 prima che la PEEP venga aumentata con incrementi di 1 cm H2O fino a 5 cm H2O.

Queste cosiddette titolazioni al ribasso del livello di PEEP sono consentite tutte le volte che si desidera, ma con un minimo di tre per turno di infermiere in terapia intensiva.

I pazienti vengono svezzati dal ventilatore ed estubati per via tracheale utilizzando il livello di PEEP più basso.

- I pazienti randomizzati al braccio "PEEP liberale" iniziano con un livello di PEEP di 8 cm H2O e con una FiO2 compresa tra 0,21 e 0,6. L'obiettivo è ventilare il paziente principalmente a questo livello di PEEP fino all'estubazione tracheale. Per questo, l'operatore aumenterà il livello di PEEP, se è stato utilizzato un livello di < 8 cm H2O, a 8 cm H2O in un unico passaggio. Successivamente, la ventilazione continua a 8 cm H2O utilizzando una FiO2 compresa tra 0,21 e 0,6. Nel caso in cui la SpO2 scenda al di sotto del 92% o la PaO2 scenda al di sotto di 8 kPa, prima la FiO2 viene aumentata fino a un massimo di 0,6 prima che il livello di PEEP venga ulteriormente aumentato.

I pazienti vengono svezzati dal ventilatore ed estubati trachealmente utilizzando un livello di PEEP di 8 cm H2O. Se si preferisce, il livello di PEEP può essere impostato a 5 cm H2O per una o due ore immediatamente prima dell'estubazione tracheale, a discrezione del medico curante.

- Gli intervalli target di ossigenazione per SpO2 e PaO2 sono rispettivamente dal 92% al 96% e da 8 kPa a 11,5 kPa. L'ossigenazione verrà mantenuta negli intervalli target principalmente regolando la FiO2, che in genere è impostata tra 0,21 e 0,6 per mantenere gli intervalli target di ossigenazione. L'obiettivo di ossigenazione viene valutato principalmente dalla saturazione periferica (SpO2) misurata mediante pulsossimetria e solo in caso di lettura inaffidabile l'ossigenazione sarà valutata dalla pressione dell'ossigeno nel sangue arterioso (PaO2).

Per i pazienti nei quali il rischio di grave ipossiemia potrebbe diventare inaccettabile durante lo studio (ad esempio, nei pazienti che sviluppano: ischemia cardiaca in corso dovuta a infarto cardiaco e rivascolarizzazione fallita, ischemia cerebrale ritardata dopo emorragia subaracnoidea, pressione intracranica aumentata e incontrollabile (di ≥ 18 mmHg), fascite necrotizzante o grave anemia non curabile come quella dei Testimoni di Geova), gli intervalli target per l'ossigenazione possono essere aumentati rispettivamente a SpO2 e PaO2 dal 94% al 96% e da 9 kPa a 11,5 kPa.

- In tutti i pazienti che ricevono ventilazione assistita, tre volte al giorno dovrebbe essere verificato se il paziente accetta la ventilazione assistita; questo dovrebbe essere provato anche quando un paziente mostra attività dei muscoli respiratori durante la ventilazione assistita.

Il medico curante decide quando estubare trachealmente un paziente, sulla base di criteri generali di estubazione (es. reattivo e collaborativo, adeguato riflesso della tosse, adeguata ossigenazione con FiO2 ≤ 0,4, emodinamicamente stabile, nessuna aritmia incontrollata e una temperatura rettale > 36 gradi Celsius e dopo aver superato con successo una prova di respirazione spontanea (SBT) con un raccordo a T o ventilazione con supporto minimo ( livello di pressione di supporto < 10 cm H2O) e FiO2 ≤ 0,4. Nel caso in cui vengano utilizzati SBT, un SBT viene giudicato riuscito quando i seguenti criteri vengono soddisfatti per almeno 30 minuti, il medico curante prende la decisione finale per l'estubazione:

• Frequenza respiratoria < 35/min
• Saturazione periferica di ossigeno > 90%
• Aumento < 20% della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna
• Nessun segno di ansia e diaforesi Nel caso in cui un paziente debba essere reintubato e ventilato, il livello di PEEP viene impostato come descritto sopra.

La sedazione segue le linee guida locali per la sedazione in ciascuna unità partecipante. In generale, queste linee guida favoriscono l'uso della sedazione analgotica rispetto alla sedazione ipnotica, l'uso del bolo rispetto all'infusione continua di agenti sedativi e l'uso dei punteggi di sedazione.

Analisi statistica:

• L'analisi statistica si baserà sul principio dell'intenzione di trattare. Inoltre, verrà eseguita un'analisi per protocollo per verificare la robustezza dei risultati.
• L'esito primario è il numero di giorni senza ventilazione e vivi al giorno 28 dopo il ricovero in terapia intensiva. L'ipotesi nulla implica che la ventilazione con il braccio 'PEEP ristretta' sia inferiore di un margine del 10% alla ventilazione con il braccio 'PEEP liberale'. Se il limite superiore dell'inferiorità dell'IC 95% del braccio 'PEEP ristretta' è <10%, l'ipotesi nulla di inferiorità viene respinta. Se il criterio di non inferiorità è soddisfatto, verrà testata un'analisi secondaria dell'endpoint primario per la superiorità. Con un appropriato metodo di analisi non parametrica sarà valutato l'intervallo di confidenza per la differenza tra le due mediane dei giorni senza ventilazione di entrambi i bracci PEEP.
• Le variabili continue normalmente distribuite saranno espresse dalla loro media e deviazione standard o, se non distribuite normalmente, come mediane e dai loro intervalli interquartili. Le variabili categoriali saranno espresse come frequenze e percentuali. Le differenze tra i gruppi in variabili continue saranno analizzate con il test t di Student o se i dati continui non sono distribuiti normalmente, verrà utilizzato il test U di Mann-Whitney. Le variabili categoriche saranno confrontate con il test Chi-quadrato o il test esatto di Fisher, a seconda dei casi. I dati dipendenti dal tempo saranno espressi con curve di Kaplan-Meier.
• Analisi costo-efficacia. Accanto all'RCT proposto verrà eseguito uno studio economico prospettico. La valutazione economica si concentra principalmente sui possibili benefici ottenuti dalla ventilazione con PEEP ristretta rispetto alla PEEP liberale e sui costi sanitari associati entro 28 giorni (l'esito primario dell'RCT). I rapporti incrementali di efficacia dei costi (ICER) saranno calcolati in base ai costi aggiuntivi per punto TISS/NAS, un punteggio prezioso che riflette il carico di lavoro e l'utilizzo delle risorse nella pratica quotidiana in terapia intensiva.
• Un'analisi di impatto del bilancio (BIA) sarà progettata ed eseguita secondo le linee guida ISPOR. La BIA valuterà le conseguenze economico/finanziarie a livello nazionale dell'adozione in futuro del trattamento di pazienti non-ARDS in terapia intensiva con ventilazione con livello di PEEP ristretto o livello di PEEP liberale. L'analisi si baserà sulla diminuzione dei costi in terapia intensiva (es. giorni senza ventilatore e vivo al giorno 28) come stimato durante lo studio.

Sottostudi:

I sottostudi dello studio RELAx ("RELAxECHO", "RELAxLUS" e "RELAxBiomarkers") vengono eseguiti su pazienti ricoverati in terapia intensiva dell'Academic Medical Center, Amsterdam e che sono arruolati nello studio RELAx. Il protocollo di ciascun sottostudio è descritto nelle appendici del protocollo RELAx: appendice IV 'RELAxECHO'; appendice V 'RELAxLUS' e appendice VI 'RELAxBiomarkers'. Il collegamento al protocollo RELAx, comprese le appendici per i sottostudi, è disponibile in "riferimenti".

L'arruolamento del paziente RELAx nei sottostudi è iniziato il 25 luglio 2018, il 25 luglio 2018 e il 4 dicembre 2018 presso l'Academic Medical Center.