Presión positiva al final de la espiración restringida versus liberal en pacientes sin ARDS (RELAx)

Pregunta de investigación:

La ventilación mecánica con el nivel de PEEP más bajo posible, en comparación con la ventilación mecánica con el nivel de PEEP que se practica actualmente, ¿no es inferior en cuanto al número de días sin ventilador a los 28 días en pacientes sin SDRA?

Diseño del estudio:

Ensayo controlado aleatorizado abierto, multicéntrico, de no inferioridad, nacional en pacientes adultos de UCI intubados y ventilados sin ARDS.

Centros:

13 centros en los Países Bajos participarán en este ensayo:

• Centro Médico Académico, Universidad de Amsterdam
• Hospital Amphia, Breda
• Hospitales Gelre, Apeldoorn
• HagaZiekenhuis, La Haya
• Clínicas Isala, Zwolle
• Centro Médico de la Universidad de Maastricht, Maastricht
• Centro Médico Haaglanden, Den Haag
• Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Ámsterdam
• Hospital Estatal de Rijn, Arnhem
• Spaarne Gasthuis, Hoofddorp y Hoofddorp
• Hospital Sint Antonius, Nieuwegein
• Centro Médico VU, Ámsterdam
• Westfriesgasthuis, Hoorn

Supervisión:

El control de la seguridad de los pacientes y la revisión de los problemas de seguridad los lleva a cabo una Junta de control y seguridad de datos (DSMB) independiente designada. La DSMB vela por la ética de la realización del estudio de acuerdo con la Declaración de Helsinki.

Población de estudio:

Pacientes adultos de la unidad de cuidados intensivos (UCI) sin ARDS con una duración anticipada de ventilación de al menos 24 horas, dentro de 1 hora después del inicio o ingreso a la UCI si ya están intubados y ventilados.

Cálculo del tamaño de la muestra:

El cálculo del tamaño del grupo se centra en demostrar la no inferioridad. Cuando el tamaño de la muestra en cada uno es 445, una prueba t de no inferioridad unilateral (dirigida a un nivel de significancia de 0,05) para la diferencia en las medias de los datos normalizados transformados logarítmicamente tiene una potencia del 80 % para rechazar la hipótesis nula de que el número de VFD-28 en el brazo de 'PEEP restringida' es inferior al número de VFD-28 en el brazo de 'PEEP liberal' por un margen del 10% anticipando un coeficiente de variación de 0,70 (www.stichting-nice .nl), a favor de la hipótesis alternativa de que el número de VFD-28 en el brazo de 'PEEP restringida' no es inferior.

La elección de un margen del 10% está motivada por lo que se considera aceptable desde el punto de vista clínico como la reducción máxima aceptable del período sin ventilador por no inferioridad. Clínicamente, este margen significa que un aumento de > 10 % en la duración de la ventilación mecánica reducirá el VFD-28 con > 12 horas (calculado sobre la duración media esperada de la ventilación mecánica de 5 días) (www.stichting-nice.nl) , que se considerará inferior. Para permitir un abandono anticipado del 10 %, se incluirá un total de 980 pacientes.

Métodos:

Los pacientes en las unidades de cuidados intensivos (UCI) participantes son evaluados para determinar su elegibilidad y aleatorizados dentro de la hora posterior al inicio de la ventilación invasiva o, si ya están intubados y ventilados antes de la admisión, en la admisión a la UCI. Se registrarán los datos demográficos de los pacientes seleccionados independientemente de que cumplan los criterios de inscripción (registro: edad, sexo, tipo de cirugía).

La aleatorización se realizará utilizando un sitio web dedicado, protegido con contraseña y cifrado con SSL. La secuencia de aleatorización se genera mediante un programa informático de aleatorización dedicado. Debido a la naturaleza de la intervención, no es posible el cegamiento.

Los pacientes se asignan al azar en una proporción de 1:1 al brazo de 'PEEP restringida' (es decir, nivel de PEEP más bajo posible, 0-5 cm H2O) o al brazo de 'PEEP liberal' (es decir, un nivel de PEEP de 8 cm H2O, el nivel medio de PEEP aplicado en los Países Bajos)

Los modos de ventilación permitidos son: ventilación controlada por volumen o controlada por presión y ventilación con soporte de presión. Los modos automatizados, en particular aquellos que cambian automáticamente PEEP y FiO2, nunca están permitidos. Con ventilación controlada por volumen y controlada por presión, la relación inspiración-espiración se establece en 1:2. Con ventilación controlada por volumen, el tiempo de inspiración y la pausa se establecen en 25% y 10%, respectivamente. Con la ventilación con soporte de presión, se elige el aumento de presión más alto posible y el ciclo de apagado se establece en un 25 %. El tamaño del volumen corriente está entre 6 y 8 ml/kg de peso corporal previsto, que se calcula de acuerdo con la siguiente fórmula 50 + 0,91 x (centímetros de altura - 152,4) para hombres y 45,5 + 0,91 x (centímetros de altura - 152,4) para mujeres . La frecuencia respiratoria se ajusta para obtener un pH de sangre arterial normal (7,35 a 7,45). En caso de acidosis o alcalosis metabólica, se puede aceptar una PaCO2 inferior o superior a la normal, lo que queda a criterio del médico tratante. Las maniobras de reclutamiento están permitidas cuando se considere necesario, pero la decisión de realizar una maniobra de reclutamiento también se deja a criterio del médico tratante.

- Los pacientes aleatorizados al brazo de 'PEEP restringida' comienzan con un nivel de PEEP de 5 cm H2O y con una fracción inspirada de oxígeno (FiO2) entre 0,21 y 0,6. El objetivo es ventilar con el nivel de PEEP más bajo posible que resulte en un nivel aceptable de oxigenación. Para ello, el operador, normalmente la enfermera de la UCI, reducirá el nivel de PEEP en pasos de 1 cm H2O hasta un nivel mínimo de 0 cm H2O. Cada 15 minutos se reduce el nivel de PEEP con 1 cm H2O, siempre que la lectura de la oximetría de pulso muestre una SpO2 > 92% o la gasometría arterial muestre una PaO2 > 8 kPa. A partir de entonces, la ventilación continúa con el nivel de PEEP más bajo en el que SpO2 > 92% o PaO2 > 8 kPa, utilizando una FiO2 de entre 0,21 y 0,6. En caso de que la SpO2 caiga por debajo del 92% o la PaO2 caiga por debajo de 8 kPa, se pueden tolerar períodos breves de hasta 5 minutos, primero se aumenta la FiO2 hasta un máximo de 0,6 antes de aumentar la PEEP en pasos de 1 cm H2O hasta 5 cm H2O.

Estos llamados ajustes a la baja del nivel de PEEP se permiten con la frecuencia deseada, pero con un mínimo de tres por turno de enfermera de la UCI.

Los pacientes se retiran del ventilador y se les extuba traquealmente utilizando el nivel de PEEP más bajo.

- Los pacientes aleatorizados al brazo de 'PEEP liberal' comienzan con un nivel de PEEP de 8 cm H2O y con una FiO2 entre 0,21 y 0,6. El objetivo es ventilar al paciente principalmente a este nivel de PEEP hasta la extubación traqueal. Para ello, el operador aumentará el nivel de PEEP, si se utilizó un nivel de < 8 cm H2O, a 8 cm H2O en un solo paso. A partir de entonces, la ventilación continúa a 8 cm H2O utilizando una FiO2 de entre 0,21 y 0,6. En caso de que la SpO2 caiga por debajo del 92 % o la PaO2 caiga por debajo de los 8 kPa, primero se aumenta la FiO2 hasta un máximo de 0,6 antes de que el nivel de PEEP aumente aún más.

Los pacientes se retiran del ventilador y se les extuba traquealmente usando un nivel de PEEP de 8 cm H2O. Si se prefiere, el nivel de PEEP se puede establecer en 5 cm H2O durante una o dos horas directamente antes de la extubación traqueal, a discreción del médico tratante.

- Los rangos objetivo de oxigenación para SpO2 y PaO2 son del 92 % al 96 % y de 8 kPa a 11,5 kPa, respectivamente. La oxigenación se mantendrá en los rangos objetivo principalmente ajustando la FiO2, que normalmente se establece entre 0,21 y 0,6 para mantener los rangos objetivo de oxigenación. El objetivo de oxigenación se evalúa principalmente por la saturación periférica (SpO2) medida por oximetría de pulso y solo en caso de lecturas poco fiables, la oxigenación se evaluará por la presión arterial de oxígeno (PaO2).

Para pacientes en los que el riesgo de hipoxemia grave podría volverse inaceptable durante el ensayo (p. ej., en pacientes que desarrollan: isquemia cardíaca en curso debido a un infarto cardíaco y revascularización fallida, isquemia cerebral retardada después de una hemorragia subaracnoidea, presión intracraneal aumentada e incontrolable (de ≥ 18 mmHg), fascitis necrosante o anemia grave intratable como la de los testigos de Jehová), los rangos objetivo para la oxigenación se pueden aumentar a SpO2 y PaO2 de 94 % a 96 % y de 9 kPa a 11,5 kPa, respectivamente.

- En todos los pacientes que reciben ventilación asistida, tres veces al día se debe comprobar si el paciente acepta la ventilación asistida; esto también debe intentarse cuando un paciente muestra actividad de los músculos respiratorios durante la ventilación asistida.

El médico tratante decide cuándo extubar traquealmente a un paciente, según los criterios generales de extubación (es decir, receptivo y colaborador, reflejo de tos adecuado, oxigenación adecuada con FiO2 ≤ 0,4, hemodinámicamente estable, sin arritmia incontrolada y temperatura rectal > 36 Celsius y después de pasar con éxito una prueba de respiración espontánea (SBT) con una pieza en T o ventilación con soporte mínimo ( nivel de presión de soporte < 10 cm H2O) y FiO2 ≤ 0,4. En caso de que se utilicen SBT, se considera que una SBT ha tenido éxito cuando se cumplen los siguientes criterios durante al menos 30 minutos, el médico tratante toma la decisión final de extubación:

• Frecuencia respiratoria < 35/min
• Saturación de oxígeno periférico > 90%
• Aumento < 20% de la frecuencia cardíaca y la presión arterial
• Sin signos de ansiedad y diaforesis En caso de que un paciente necesite ser reintubado y ventilado, el nivel de PEEP se establece como se describe anteriormente.

La sedación sigue las pautas locales para la sedación en cada unidad participante. En general, estas guías favorecen el uso de sedación analgésica sobre la sedación hipnótica, el uso de bolos sobre la infusión continua de agentes sedantes y el uso de puntajes de sedación.

Análisis estadístico:

• El análisis estadístico se basará en el principio de intención de tratar. Además, se realizará un análisis por protocolo para comprobar la solidez de los resultados.
• El resultado primario es el número de días sin ventilador y con vida el día 28 después de la admisión en la UCI. La hipótesis nula implica que la ventilación con el brazo de 'PEEP restringida' es inferior por un margen del 10% a la ventilación con el brazo de 'PEEP liberal'. Si el límite superior del IC del 95 % para la inferioridad del brazo de 'PEEP restringida' es <10 %, se rechaza la hipótesis nula de inferioridad. Si se cumple el criterio de no inferioridad, se realizará un análisis secundario del criterio de valoración principal de superioridad. Con un método de análisis no paramétrico apropiado, se evaluará el intervalo de confianza para la diferencia entre las dos medianas de los días sin ventilador de ambos brazos de PEEP.
• Las variables continuas distribuidas normalmente se expresarán por su media y desviación estándar o, cuando no se distribuyan normalmente, como medianas y sus rangos intercuartílicos. Las variables categóricas se expresarán como frecuencias y porcentajes. Las diferencias entre grupos en variables continuas se analizarán con la prueba t de Student o, si los datos continuos no tienen una distribución normal, se utilizará la prueba U de Mann-Whitney. Las variables categóricas se compararán con la prueba de Chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher, según corresponda. Los datos dependientes del tiempo se expresarán con curvas de Kaplan-Meier.
• Análisis de rentabilidad. Junto al ECA propuesto se realizará un estudio económico prospectivo. La evaluación económica se centra principalmente en los posibles beneficios obtenidos de la ventilación con PEEP restringida versus PEEP liberal y los costos de atención médica asociados dentro de los 28 días (el resultado primario del ECA). Los índices de rentabilidad incremental (ICER) se calcularán mediante costos adicionales por punto TISS/NAS, una puntuación valiosa que refleja la carga de trabajo y la utilización de recursos en la práctica diaria de la UCI.
• Se diseñará y ejecutará un análisis de impacto presupuestario (BIA) de acuerdo con los lineamientos de ISPOR. El BIA evaluará las consecuencias económicas/financieras a nivel nacional de la adopción del tratamiento de pacientes sin SDRA en la UCI con ventilación con nivel de PEEP restringido o nivel de PEEP liberal en el futuro. El análisis se basará en la disminución de los costos de la UCI (p. sin ventilador y con vida el día 28) según lo estimado durante el estudio.

subestudios:

Los subestudios del estudio RELAx ('RELAxECHO', 'RELAxLUS' y 'RELAxBiomarkers') se realizan en pacientes ingresados ​​en la UCI del Centro Médico Académico de Ámsterdam y que están inscritos en el estudio RELAx. El protocolo de cada subestudio se describe en los anexos del protocolo RELAx: anexo IV 'RELAxECHO'; anexo V 'RELAxLUS' y anexo VI 'RELAxBiomarkers'. El enlace al protocolo RELAx, incluidos los apéndices de los subestudios, se puede encontrar en "referencias".

La inscripción del paciente RELAx en los subestudios comenzó el 25 de julio de 2018, el 25 de julio de 2018 y el 4 de diciembre de 2018 en el Centro Médico Académico.