Omezený versus liberální pozitivní end-exspirační tlak u pacientů bez ARDS (RELAx)

Výzkumná otázka:

Není mechanická ventilace s nejnižší možnou úrovní PEEP ve srovnání s mechanickou ventilací s úrovní PEEP, která se v současnosti používá, horší, pokud jde o počet dní bez ventilátoru ve dnech 28 u pacientů bez ARDS?

Studovat design:

Národní multicentrická, non-inferiorita, otevřená randomizovaná kontrolovaná studie u intubovaných a ventilovaných dospělých pacientů na JIP bez ARDS.

Střediska:

Této studie se zúčastní 13 center v Nizozemsku:

• Academic Medical Center, University of Amsterdam
• Nemocnice Amphia, Breda
• Gelre nemocnice, Apeldoorn
• HagaZiekenhuis, Den Haag
• Kliniky Isala, Zwolle
• Lékařské centrum Maastrichtské univerzity, Maastricht
• Haaglanden Medical Center, Den Haag
• Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam
• Rijnstate nemocnice, Arnhem
• Spaarne Gasthuis, Hoofddorp a Hoofddorp
• Nemocnice Sint Antonius, Nieuwegein
• VU Medical Center, Amsterdam
• Westfriesgasthuis, Hoorn

Sledování:

Monitorování bezpečnosti pacientů a přezkoumání bezpečnostních otázek provádí určená nezávislá Rada pro bezpečnost a monitorování dat (DSMB). DSMB dohlíží na etiku provádění studie v souladu s Helsinskou deklarací.

Studijní populace:

Dospělí pacienti na jednotce intenzivní péče (JIP) bez ARDS s předpokládanou délkou ventilace alespoň 24 hodin, do 1 hodiny po zahájení nebo přijetí na JIP, pokud jsou již intubováni a ventilováni.

Vzorový výpočet velikosti:

Výpočet velikosti skupiny je zaměřen na prokázání non-inferiority. Když je velikost vzorku v každém 445, má jednostranný t-test non-inferiority (cílený na hladině významnosti 0,05) pro rozdíl v průměrech logaritmicky transformovaných normalizovaných dat 80% sílu k zamítnutí nulové hypotézy, že počet VFD-28 v „omezeném PEEP“ rameni je nižší než počet VFD-28 v „liberálním PEEP“ rameni o 10 % s předpokládaným variačním koeficientem 0,70 (www.stichting-nice .nl), ve prospěch nebo alternativní hypotéze, že počet VFD-28 v rameni s „omezeným PEEP“ není nižší.

Volba hranice 10 % je motivována tím, co je z klinického hlediska považováno za přijatelné jako maximální přijatelné zkrácení doby bez ventilátoru pro non-inferioritu. Klinicky toto rozpětí znamená, že zvýšení délky mechanické ventilace o > 10 % zkrátí VFD-28 o > 12 hodin (počítáno na očekávanou střední dobu trvání mechanické ventilace 5 dní) (www.stichting-nice.nl) , který bude považován za méněcenný. Aby se umožnil očekávaný pokles o 10 %, bude zahrnuto celkem 980 pacientů.

Metody:

Pacienti na participujících jednotkách intenzivní péče (JIP) jsou vyšetřováni na způsobilost a randomizováni do jedné hodiny od zahájení invazivní ventilace nebo, pokud jsou již před přijetím intubováni a ventilováni, při příjmu na JIP. Budou evidovány demografické údaje o vyšetřených pacientech bez ohledu na splnění vstupních kritérií (registr: věk, pohlaví, typ operace).

Randomizace bude provedena pomocí vyhrazené webové stránky chráněné heslem a šifrované SSL. Randomizační sekvence je generována vyhrazeným počítačovým randomizačním softwarovým programem. Vzhledem k povaze zásahu není zaslepení možné.

Pacienti jsou náhodně rozděleni v poměru 1:1 do ramene s „omezeným PEEP“ (tj. nejnižší možná úroveň PEEP, 0-5 cm H2O) nebo do „liberálního ramene PEEP“ (tj. úroveň PEEP 8 cm H2O, střední úroveň PEEP uplatňovaná v Nizozemsku)

Povolené režimy ventilace jsou: objemově řízená nebo tlakově řízená ventilace a ventilace s tlakovou podporou. Automatizované režimy, zejména ty, které automaticky mění PEEP a FiO2, nejsou nikdy povoleny. U objemově řízené a tlakově řízené ventilace je poměr inspirace k exspiraci nastaven na 1:2. U objemově řízené ventilace je doba inspirace nastavena na 25 % a pauza na 10 %. U ventilace s tlakovou podporou je zvolen nejvyšší možný vzestup tlaku a cyklování je nastaveno na 25 %. Velikost dechového objemu se pohybuje mezi 6-8 ml/kg předpokládané tělesné hmotnosti, která se vypočítá podle následujícího vzorce 50 + 0,91 x (centimetry výšky - 152,4) pro muže a 45,5 + 0,91 x (centimetry výšky - 152,4) pro ženy . Dechová frekvence je upravena tak, aby bylo dosaženo normálního pH arteriální krve (7,35 až 7,45). Při metabolické acidóze nebo alkalóze lze akceptovat nižší nebo vyšší než normální PaCO2, což je ponecháno na uvážení ošetřujícího lékaře. Náborové manévry jsou povoleny, pokud je to považováno za nutné, ale rozhodnutí o provedení náborového manévru je rovněž ponecháno na uvážení ošetřujícího lékaře.

- Pacienti randomizovaní do ramene s „omezeným PEEP“ začínají s úrovní PEEP 5 cm H2O a s frakcí vdechovaného kyslíku (FiO2) mezi 0,21 a 0,6. Cílem je ventilovat s nejnižší možnou úrovní PEEP vedoucí k přijatelné úrovni okysličení. Za tímto účelem operátor, obvykle ošetřující sestra JIP, sníží hladinu PEEP v krocích po 1 cm H2O na minimální úroveň 0 cm H2O. Každých 15 minut se hladina PEEP snižuje o 1 cm H2O, pokud měření pulzní oxymetrie ukazuje SpO2 > 92 % nebo pokud arteriální krevní plyn ukazuje PaO2 > 8 kPa. Poté ventilace pokračuje s nejnižší úrovní PEEP, při které je SpO2 > 92 % nebo PaO2 > 8 kPa, s použitím FiO2 mezi 0,21 a 0,6. V případě, že SpO2 klesne pod 92 % nebo PaO2 klesne pod 8 kPa, mohou být tolerována krátká období do 5 minut, nejprve se FiO2 zvýší na maximálně 0,6, než se PEEP zvýší v krocích po 1 cm H2O až na 5 cm H2O.

Tyto tzv. down-titrace úrovně PEEP jsou povoleny tak často, jak je potřeba, ale minimálně tři na směnu sestry na JIP.

Pacienti jsou odpojeni od ventilátoru a tracheálně extubováni s použitím nejnižší úrovně PEEP.

- Pacienti randomizovaní do ramene „liberálního PEEP“ začínají s hladinou PEEP 8 cm H2O a s FiO2 mezi 0,21 a 0,6. Cílem je ventilovat pacienta převážně na této úrovni PEEP až do tracheální extubace. Za tímto účelem operátor zvýší úroveň PEEP, pokud byla použita úroveň < 8 cm H2O, na 8 cm H2O v jediném kroku. Poté ventilace pokračuje při 8 cm H2O s použitím FiO2 mezi 0,21 a 0,6. V případě, že SpO2 klesne pod 92 % nebo PaO2 klesne pod 8 kPa, nejprve se FiO2 zvýší na maximum 0,6, než se dále zvýší hladina PEEP.

Pacienti jsou odpojeni od ventilátoru a tracheálně extubováni pomocí hladiny PEEP 8 cm H2O. Je-li to preferováno, může být úroveň PEEP nastavena na 5 cm H2O po dobu jedné až dvou hodin přímo před tracheální extubací, ponecháno na uvážení ošetřujícího lékaře.

- Cílové rozsahy oxygenace pro SpO2 a PaO2 jsou 92 % až 96 % a 8 kPa až 11,5 kPa. Okysličení bude udržováno v cílových rozsazích primárně nastavením FiO2, který je obvykle nastaven mezi 0,21 a 0,6, aby se udržely cílové rozsahy okysličení. Cíl oxygenace je primárně hodnocen periferní saturací (SpO2) měřenou pulzní oxymetrií a pouze v případě nespolehlivého čtení bude okysličování hodnoceno tlakem kyslíku v arteriální krvi (PaO2).

U pacientů, u kterých by se riziko těžké hypoxémie mohlo stát během studie nepřijatelné (např. u pacientů, u kterých se rozvine: pokračující srdeční ischemie v důsledku srdečního infarktu a neúspěšné revaskularizace, opožděná mozková ischemie po subarachnoidálním krvácení, zvýšený a nekontrolovatelný intrakraniální tlak (≥ 18 mmHg), nekrotizující fasciitida nebo těžká neléčitelná anémie, jako je tomu u svědků Jehovových), lze cílové rozmezí pro oxygenaci zvýšit na SpO2 a PaO2 na 94 % až 96 % a 9 kPa na 11,5 kPa.

- U všech pacientů, kteří dostávají asistovanou ventilaci, by mělo být třikrát denně testováno, zda pacient asistovanou ventilaci akceptuje; toto je také třeba vyzkoušet, když pacient vykazuje aktivitu dýchacích svalů během asistované ventilace.

Ošetřující lékař rozhoduje o tom, kdy provést tracheální extubaci pacienta, na základě obecných kritérií extubace (tj. reagující a spolupracující, adekvátní kašlací reflex, adekvátní oxygenace FiO2 ≤ 0,4, hemodynamicky stabilní, žádná nekontrolovaná arytmie a rektální teplota > 36 Celsia a po úspěšném absolvování testu spontánního dýchání (SBT) s T-kusem nebo ventilací s minimální podporou ( úroveň tlakové podpory < 10 cm H2O) a FiO2 ≤ 0,4. V případě použití SBT je SBT posouzen jako úspěšný, pokud jsou splněna následující kritéria po dobu alespoň 30 minut, konečné rozhodnutí o extubaci učiní ošetřující lékař:

• Dechová frekvence < 35/min
• Periferní saturace kyslíkem > 90 %
• Zvýšení srdeční frekvence a krevního tlaku < 20 %.
• Žádné známky úzkosti a pocení V případě, že je nutné pacienta znovu intubovat a ventilovat, nastaví se úroveň PEEP tak, jak je popsáno výše.

Sedace se řídí místními směrnicemi pro sedaci v každé zúčastněné jednotce. Obecně tato doporučení upřednostňují použití analgosedace před hypnosedací, použití bolusu před kontinuální infuzí sedativních látek a použití skóre sedace.

Statistická analýza:

• Statistická analýza bude založena na principu záměrné léčby. Kromě toho bude provedena analýza podle protokolu, aby se zkontrolovala robustnost výsledků.
• Primárním výsledkem je počet dnů bez ventilátoru a počet přežití 28. den po přijetí na JIP. Nulová hypotéza znamená, že ventilace s „omezeným PEEP“ ramenem je o 10 % nižší než ventilace s „liberálním PEEP“ ramenem. Pokud je horní hranice 95% CI pro inferioritu ramene s „omezeným PEEP“ <10 %, nulová hypotéza méněcennosti je zamítnuta. Pokud je splněno kritérium non-inferiority, bude testována sekundární analýza primárního koncového bodu pro nadřazenost. Vhodnou metodou neparametrické analýzy bude vyhodnocen interval spolehlivosti pro rozdíl mezi dvěma mediány dnů bez ventilátoru z obou ramen PEEP.
• Spojité normálně rozdělené proměnné budou vyjádřeny jejich průměrem a směrodatnou odchylkou, nebo pokud nejsou normálně rozděleny, jako mediány a jejich mezikvartilové rozsahy. Kategorické proměnné budou vyjádřeny jako četnosti a procenta. Rozdíly mezi skupinami ve spojitých proměnných budou analyzovány Studentovým t-testem, nebo pokud spojitá data nejsou normálně distribuována, použije se Mann-Whitney U test. Kategorické proměnné budou porovnány s Chí-kvadrát testem nebo Fisherovým exaktním testem, podle potřeby. Časově závislá data budou vyjádřena pomocí Kaplan-Meierových křivek.
• Analýza efektivnosti nákladů. Vedle navrhované RCT bude provedena prospektivní ekonomická studie. Ekonomické hodnocení se primárně zaměřuje na možné získané přínosy ventilace s omezeným PEEP oproti liberálnímu PEEP a související náklady na zdravotní péči do 28 dnů (primární výsledek RCT). Incremental Cost Effectiveness Ratios (ICER) bude vypočítán podle dodatečných nákladů na bod TISS/NAS, což je hodnotné skóre odrážející pracovní zátěž a využití zdrojů v každodenní praxi na JIP.
• Bude navržena a provedena analýza dopadu rozpočtu (BIA) v souladu s pokyny ISPOR. BIA vyhodnotí celostátní ekonomické/finanční důsledky zavedení léčby pacientů bez ARDS na JIP ventilací s omezenou úrovní PEEP nebo liberální úrovní PEEP v budoucnu. Analýza bude založena na snížení nákladů na JIP (např. dny bez ventilátoru a naživu v den 28), jak bylo odhadnuto během studie.

Dílčí studie:

Podstudie studie RELAx („RELAxECHO“, „RELAxLUS“ a „RELAxBiomarkers“) se provádějí u pacientů přijatých na JIP Academic Medical Center v Amsterdamu, kteří jsou zařazeni do studie RELAx. Protokol každé podstudie je popsán v přílohách protokolu RELAx: příloha IV „RELAxECHO“; dodatek V „RELAxLUS“ a dodatek VI „RELAxBiomarkers“. Odkaz na protokol RELAx včetně příloh pro dílčí studie lze nalézt pod 'odkazy'.

Zápis pacienta RELAx do substudií byl zahájen 25. července 2018, 25. července 2018 a 4. prosince 2018 v Academic Medical Center.