Begränsat kontra liberalt positivt slutexpiratoriskt tryck hos patienter utan ARDS (RELAx)

Forskningsfråga:

Är mekanisk ventilation med lägsta möjliga PEEP-nivå, jämfört med mekanisk ventilation med den PEEP-nivå som för närvarande tillämpas, icke sämre vad gäller antalet ventilatorfria dagar dag 28 hos patienter utan ARDS?

Studera design:

Nationell multicenter, non-inferiority, öppen randomiserad kontrollerad studie på intuberade och ventilerade vuxna intensivvårdspatienter utan ARDS.

Centers:

13 centra i Nederländerna kommer att delta i detta försök:

• Academic Medical Center, University of Amsterdam
• Amphiasjukhuset, Breda
• Gelre sjukhus, Apeldoorn
• HagaZiekenhuis, Den Haag
• Isala kliniker, Zwolle
• Maastricht University Medical Center, Maastricht
• Haaglanden Medical Center, Den Haag
• Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam
• Rijnstate Hospital, Arnhem
• Spaarne Gasthuis, Hoofddorp och Hoofddorp
• Sint Antonius sjukhus, Nieuwegein
• VU Medical Center, Amsterdam
• Westfriesgasthuis, Hoorn

Övervakning:

Övervakning av patientsäkerhet och granskning av säkerhetsfrågor utförs av en utsedd oberoende Data Safety and Monitoring Board (DSMB). DSMB vakar över etiken i att genomföra studien i enlighet med Helsingforsdeklarationen.

Studera befolkning:

Vuxna intensivvårdspatienter (ICU) utan ARDS med en förväntad ventilationslängd på minst 24 timmar, inom 1 timme efter påbörjad eller inläggning på ICU om redan intuberad och ventilerad intagning.

Beräkning av provstorlek:

Gruppstorleksberäkning är inriktad på att visa icke-underlägsenhet. När urvalsstorleken i var och en är 445, har ett ensidigt non-inferiority t-test (inriktat på 0,05 signifikansnivå) för skillnaden i medelvärden för log-transformerade normaliserade data en 80 % makt att förkasta nollhypotesen att antalet av VFD-28 i den "begränsade PEEP"-armen är sämre än antalet VFD-28 i den "liberala PEEP"-armen med en marginal på 10 % med en koefficient på en variation på 0,70 (www.stichting-nice .nl), för eller den alternativa hypotesen att antalet VFD-28 i den "begränsade PEEP"-armen är icke-sämre.

Valet av en marginal på 10 % motiveras av vad som anses acceptabelt ur klinisk synvinkel som den maximalt acceptabla minskningen av den respiratorfria perioden för non-inferioritet. Kliniskt innebär denna marginal att en ökning med > 10 % i varaktigheten av mekanisk ventilation kommer att minska VFD-28 med > 12 timmar (beräknat över den förväntade genomsnittliga varaktigheten av mekanisk ventilation på 5 dagar) (www.stichting-nice.nl) , som kommer att anses sämre. För att möjliggöra ett förväntat bortfall på 10 % kommer totalt 980 patienter att inkluderas.

Metoder:

Patienter på deltagande intensivvårdsavdelningar (ICU) screenas för behörighet och randomiseras inom en timme efter påbörjad invasiv ventilation eller, om de redan har intuberats och ventilerats före inläggning, vid intensivvårdsinläggning. Demografiska data om screenade patienter oavsett om de uppfyller inskrivningskriterierna kommer att registreras (register: ålder, kön, typ av operation).

Randomisering kommer att utföras med hjälp av en dedikerad, lösenordsskyddad, SSL-krypterad webbplats. Randomiseringssekvensen genereras av ett dedikerat datorprogram för randomisering. På grund av ingreppets karaktär är det inte möjligt att blända.

Patienterna tilldelas slumpmässigt i förhållandet 1:1 till den "begränsade PEEP"-armen (dvs. lägsta möjliga PEEP-nivå, 0-5 cm H2O) eller till den "liberala PEEP"-armen (dvs en PEEP-nivå på 8 cm H2O, mediannivån för PEEP som tillämpas i Nederländerna)

De tillåtna ventilationslägena är: volymkontrollerad eller tryckstyrd ventilation och tryckstödsventilation. Automatiserade lägen, särskilt de som automatiskt ändrar PEEP och FiO2, är aldrig tillåtna. Med volymkontrollerad och tryckstyrd ventilation är förhållandet mellan inandning och utandning inställt på 1:2. Med volymkontrollerad ventilation är inspirationstiden och paus inställda på 25 % respektive 10 %. Med tryckstödsventilation väljs högsta möjliga tryckökning, och cykling av ställs in på 25 %. Tidalvolymstorleken är mellan 6-8 ml/kg beräknad kroppsvikt, vilket beräknas enligt följande formel 50 + 0,91 x (centimeter höjd - 152,4) för män och 45,5 + 0,91 x (centimeter höjd - 152,4) för kvinnor . Andningsfrekvensen justeras för att erhålla ett normalt arteriellt blod-pH (7,35 till 7,45). Vid metabolisk acidos eller alkalos kan en lägre eller högre än normal PaCO2 accepteras, vilket överlåts till den behandlande läkarens bedömning. Rekryteringsmanövrar tillåts när det bedöms nödvändigt, men beslutet att genomföra en rekryteringsmanöver överlåts också till den behandlande läkaren.

- Patienter som randomiserats till den "begränsade PEEP"-armen börjar med en PEEP-nivå på 5 cm H2O och med en inandad syrefraktion (FiO2) mellan 0,21 och 0,6. Målet är att ventilera med lägsta möjliga PEEP-nivå vilket resulterar i en acceptabel nivå av syresättning. För detta kommer operatören, vanligtvis den behandlande intensivvårdssjuksköterskan, att minska nivån av PEEP i steg om 1 cm H2O till en miniminivå på 0 cm H2O. Var 15:e minut minskas PEEP-nivån med 1 cm H2O, så länge som pulsoximetriavläsningen visar SpO2 > 92 % eller artärblodgasen visar PaO2 > 8 kPa. Därefter fortsätter ventilationen med den lägsta PEEP-nivån vid vilken SpO2 > 92 % eller PaO2 > 8 kPa, med en FiO2 på mellan 0,21 och 0,6. Om SpO2 sjunker under 92 % eller PaO2 sjunker under 8 kPa, kan korta perioder upp till 5 minuter tolereras, först ökas FiO2 upp till maximalt 0,6 innan PEEP ökas i steg om 1 cm H2O till 5 cm H2O.

Dessa så kallade nedtitreringar av PEEP-nivån är tillåtna så ofta som önskas, men med minst tre per ICU-sköterskeskift.

Patienterna avvänjas från ventilatorn och extuberas trakealt med den lägsta PEEP-nivån.

- Patienter som randomiserats till den "liberala PEEP"-armen börjar med en PEEP-nivå på 8 cm H2O och med en FiO2 mellan 0,21 och 0,6. Målet är att ventilera patienten huvudsakligen på denna nivå av PEEP tills trakeal extubation. För detta kommer operatören att öka nivån av PEEP, om en nivå av < 8 cm H2O användes, till 8 cm H2O i ett enda steg. Därefter fortsätter ventilationen vid 8 cm H2O med en FiO2 på mellan 0,21 och 0,6. Om SpO2 sjunker under 92 % eller PaO2 sjunker under 8 kPa, höjs först FiO2 till maximalt 0,6 innan nivån av PEEP höjs ytterligare.

Patienterna avvänjas från ventilatorn och extuberas trakealt med en PEEP-nivå på 8 cm H2O. Om så önskas kan nivån av PEEP ställas in på 5 cm H2O under en till två timmar direkt före trakeal extubation, överlåten till den behandlande läkarens gottfinnande.

- Syresättningsmålområdena för SpO2 och PaO2 är 92 % till 96 % respektive 8 kPa till 11,5 kPa. Syresättningen kommer att upprätthållas inom målområdena främst genom att justera FiO2, som vanligtvis är inställd mellan 0,21 och 0,6 för att bibehålla målområdena för syresättning. Syresättningsmålet bedöms primärt genom perifer mättnad (SpO2) mätt med pulsoximetri och endast vid otillförlitlig avläsning kommer syresättningen att bedömas av det arteriella blodsyretrycket (PaO2).

För patienter där risken för svår hypoxemi kan bli oacceptabel under studien (t.ex. hos patienter som utvecklar: pågående hjärtischemi på grund av hjärtinfarkt och misslyckad revaskularisering, fördröjd cerebral ischemi efter subaraknoidal blödning, ökat och okontrollerbart intrakraniellt tryck (av 18 mmHg), nekrotiserande fasciit eller svår obehandlad anemi som med Jehovas vittnen), kan målområdena för syresättning ökas till SpO2 och PaO2 på 94 % till 96 % respektive 9 kPa till 11,5 kPa.

- Hos alla patienter som får assisterad ventilation ska det testas tre gånger om dagen om patienten accepterar assisterad ventilation; detta bör också prövas när en patient visar andningsmuskelaktivitet under assisterande ventilation.

Den behandlande läkaren bestämmer när en patient ska extuberas trakealt, baserat på allmänna extubationskriterier (dvs. lyhörd och samarbetsvillig, adekvat hostreflex, adekvat syresättning med FiO2 ≤ 0,4, hemodynamiskt stabil, ingen okontrollerad arytmi och en rektal temperatur > 36 Celsius och efter framgångsrikt godkänt spontanandningsförsök (SBT) med T-stycke eller ventilation med minimalt stöd ( tryckstödsnivå < 10 cm H2O) och FiO2 ≤ 0,4. Om SBT används bedöms en SBT som framgångsrik när följande kriterier är uppfyllda under minst 30 minuter, den behandlande läkaren tar det slutliga beslutet för extubering:

• Andningsfrekvens < 35/min
• Perifer syremättnad > 90 %
• Öka < 20 % av puls och blodtryck
• Inga tecken på ångest och diafores Om en patient behöver återintuberas och ventileras, ställs PEEP-nivån in enligt beskrivningen ovan.

Sedering följer de lokala riktlinjerna för sedering i varje deltagande enhet. Generellt sett gynnar dessa riktlinjer användningen av analgosedering framför hypnosedering, användning av bolus framför kontinuerlig infusion av lugnande medel och användningen av sederingspoäng.

Statistisk analys:

• Den statistiska analysen kommer att baseras på intention-to-treat-principen. Dessutom kommer en analys per protokoll att utföras för att kontrollera om resultaten är robusta.
• Det primära resultatet är antalet ventilatorfria dagar och levande dag 28 efter intensivvårdsinläggning. Nollhypotesen innebär att ventilation med 'restricted PEEP'-armen är sämre med en marginal på 10% jämfört med ventilation med 'liberal PEEP'-armen. Om den övre gränsen på 95 % CI för underlägsenhet för den "begränsade PEEP"-armen är <10 %, förkastas nollhypotesen om underlägsenhet. Om non-inferiority-kriteriet är uppfyllt, kommer en sekundär analys av den primära endpointen för överlägsenhet att testas. Med en lämplig icke-parametrisk analysmetod kommer konfidensintervallet för skillnaden mellan de två medianerna för de ventilatorfria dagarna från båda PEEP-armarna att utvärderas.
• Kontinuerliga normalfördelade variabler kommer att uttryckas genom deras medelvärde och standardavvikelse eller, när de inte är normalfördelade, som medianer och deras interkvartila intervall. Kategoriska variabler kommer att uttryckas som frekvenser och procentsatser. Skillnader mellan grupper i kontinuerliga variabler kommer att analyseras med Students t-test eller om kontinuerlig data inte är normalfördelad kommer Mann-Whitney U-testet att användas. Kategoriska variabler kommer att jämföras med Chi-kvadrattestet eller Fishers exakta test, beroende på vad som är lämpligt. Tidsberoende data kommer att uttryckas med Kaplan-Meier-kurvor.
• Kostnadseffektivitetsanalys. Vid sidan av den föreslagna RCT kommer en prospektiv ekonomisk studie att utföras. Den ekonomiska utvärderingen fokuserar i första hand på de möjliga fördelarna med ventilation med begränsad PEEP kontra liberal PEEP och de associerade sjukvårdskostnaderna inom 28 dagar (det primära resultatet av RCT). Incremental Cost Effectiveness Ratios (ICER) kommer att beräknas av extra kostnader per TISS/NAS-poäng, ett värdefullt resultat som återspeglar arbetsbelastning och resursutnyttjande i daglig intensivvård.
• En budgetkonsekvensanalys (BIA) kommer att utformas och utföras enligt ISPOR-riktlinjerna. BIA kommer att utvärdera de rikstäckande ekonomiska/finansiella konsekvenserna av antagandet av behandling av icke-ARDS-patienter på ICU med ventilation med begränsad PEEP-nivå eller liberal PEEP-nivå i framtiden. Analysen kommer att baseras på minskningen av ICU-kostnader (t.ex. ventilatorfria dagar och vid liv på dag 28) som uppskattats under studien.

Delstudier:

Delstudier av RELAx-studien ('RELAxECHO', 'RELAxLUS' och 'RELAxBiomarkers') utförs på patienter som är inlagda på ICU vid Academic Medical Center, Amsterdam och som är inskrivna i RELAx-studien. Protokollet för varje delstudie beskrivs i bilagorna till RELAx-protokollet: bilaga IV 'RELAxECHO'; bilaga V 'RELAxLUS' och bilaga VI 'RELAxBiomarkers'. Länken till RELAx-protokollet inklusive bilagorna för delstudier finns under "referenser".

Inskrivning av RELAx-patient i delstudierna startade den 25 juli 2018, 25 juli 2018 och 4 december 2018 i Academic Medical Center.