Pressão expiratória final positiva restrita versus liberal em pacientes sem SDRA (RELAx)

Questão de pesquisa:

A ventilação mecânica com o menor nível de PEEP possível, em comparação com a ventilação mecânica com o nível de PEEP praticado atualmente, não é inferior em relação ao número de dias sem ventilação aos 28 dias em pacientes sem SDRA?

Design de estudo:

Ensaio multicêntrico nacional, de não inferioridade, aberto, randomizado e controlado em pacientes adultos intubados e ventilados em UTI sem SDRA.

Centros:

13 centros na Holanda participarão deste teste:

• Centro Médico Acadêmico, Universidade de Amsterdã
• Hospital Amphia, Breda
• Hospitais Gelre, Apeldoorn
• Haga Ziekenhuis, Den Haag
• Clínicas Isala, Zwolle
• Centro Médico da Universidade de Maastricht, Maastricht
• Haaglanden Medical Center, Den Haag
• Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdã
• Rijnstate Hospital, Arnhem
• Spaarne Gasthuis, Hoofddorp e Hoofddorp
• Hospital Sint Antonius, Nieuwegein
• VU Medical Center, Amsterdã
• Westfriesgasthuis, Hoorn

Monitoramento:

O monitoramento da segurança dos pacientes e a revisão das questões de segurança são realizados por um Conselho de Monitoramento e Segurança de Dados (DSMB) independente designado. O DSMB zela pela ética da condução do estudo de acordo com a Declaração de Helsinki.

População do estudo:

Pacientes adultos em unidade de terapia intensiva (UTI) sem SDRA com duração prevista de ventilação de pelo menos 24 horas, dentro de 1 hora após o início ou admissão na UTI, se já intubados e internados em ventilação.

Cálculo do tamanho da amostra:

O cálculo do tamanho do grupo é focado em demonstrar a não inferioridade. Quando o tamanho da amostra em cada um é 445, um teste t de não inferioridade unilateral (visado no nível de significância de 0,05) para a diferença nas médias dos dados normalizados transformados em log tem um poder de 80% para rejeitar a hipótese nula de que o número de VFD-28 no braço 'PEEP restrito' é inferior ao número de VFD-28 no braço 'PEEP liberal' por uma margem de 10% antecipando um coeficiente de variação de 0,70 (www.stichting-nice .nl), a favor ou a hipótese alternativa de que o número de VFD-28 no braço 'PEEP restrito' não é inferior.

A escolha da margem de 10% é motivada pelo que é considerado aceitável do ponto de vista clínico como a redução máxima aceitável do tempo sem ventilação para não inferioridade. Clinicamente, esta margem significa que um aumento de > 10% na duração da ventilação mecânica reduzirá o VFD-28 com > 12 horas (calculado sobre a duração média esperada da ventilação mecânica de 5 dias) (www.stichting-nice.nl) , que será considerado inferior. Para permitir uma desistência antecipada de 10%, um total de 980 pacientes será incluído.

Métodos:

Os pacientes nas unidades de terapia intensiva (UTI) participantes são selecionados para elegibilidade e randomizados dentro de uma hora após o início da ventilação invasiva ou, se já estiverem intubados e ventilados antes da admissão, na admissão à UTI. Os dados demográficos dos pacientes triados, independentemente de atender aos critérios de inscrição, serão registrados (registro: idade, sexo, tipo de cirurgia).

A randomização será realizada usando um site dedicado, protegido por senha e criptografado por SSL. A sequência de randomização é gerada por um programa de software de randomização de computador dedicado. Devido à natureza da intervenção, não é possível cegar.

Os pacientes são designados aleatoriamente em uma proporção de 1:1 para o braço 'PEEP restrito' (ou seja, nível de PEEP mais baixo possível, 0-5 cm H2O) ou para o braço 'PEEP liberal' (ou seja, um nível de PEEP de 8 cm H2O, o nível médio de PEEP aplicado na Holanda)

Os modos ventilatórios permitidos são: ventilação controlada por volume ou pressão controlada e ventilação por pressão de suporte. Os modos automatizados, em particular aqueles que alteram automaticamente a PEEP e a FiO2, nunca são permitidos. Com ventilação controlada por volume e controlada por pressão, a relação inspiração-expiração é definida em 1:2. Com a ventilação controlada por volume, o tempo de inspiração e a pausa são definidos em 25% e 10%, respectivamente. Com a ventilação de suporte de pressão, o aumento de pressão mais alto possível é escolhido e o desligamento é definido em 25%. O tamanho do volume corrente está entre 6-8 ml/kg de peso corporal previsto, que é calculado de acordo com a seguinte fórmula 50 + 0,91 x (centímetros de altura - 152,4) para homens e 45,5 + 0,91 x (centímetros de altura - 152,4) para mulheres . A frequência respiratória é ajustada para obter um pH sanguíneo arterial normal (7,35 a 7,45). Em caso de acidose ou alcalose metabólica, uma PaCO2 menor ou maior que o normal pode ser aceita, o que fica a critério do médico assistente. Manobras de recrutamento são permitidas quando julgadas necessárias, mas a decisão de realizá-las também fica a critério do médico assistente.

- Os pacientes randomizados para o braço 'PEEP restrito' começam com um nível de PEEP de 5 cm H2O e com uma fração inspirada de oxigênio (FiO2) entre 0,21 e 0,6. O objetivo é ventilar com o menor nível de PEEP possível, resultando em um nível aceitável de oxigenação. Para isso, o operador, geralmente o enfermeiro assistente da UTI, reduzirá o nível de PEEP em etapas de 1 cm H2O até um nível mínimo de 0 cm H2O. A cada 15 minutos o nível de PEEP é reduzido em 1 cm H2O, desde que a oximetria de pulso mostre SpO2 > 92% ou a gasometria arterial mostre PaO2 > 8 kPa. A partir daí, a ventilação continua com o menor nível de PEEP em que SpO2 > 92% ou PaO2 > 8 kPa, utilizando uma FiO2 entre 0,21 e 0,6. Caso a SpO2 caia abaixo de 92% ou a PaO2 caia abaixo de 8 kPa, podem ser tolerados breves períodos de até 5 minutos, primeiro aumenta-se a FiO2 até no máximo 0,6 antes de aumentar a PEEP em passos de 1 cm H2O até 5 cm H2O.

Essas chamadas reduções do nível de PEEP são permitidas com a frequência desejada, mas com um mínimo de três por turno de enfermeira da UTI.

Os pacientes são retirados do ventilador e extubados por via traqueal usando o menor nível de PEEP.

- Os pacientes randomizados para o braço 'PEEP liberal' começam com um nível de PEEP de 8 cm H2O e com uma FiO2 entre 0,21 e 0,6. O objetivo é ventilar o paciente principalmente neste nível de PEEP até a extubação traqueal. Para isso, o operador aumentará o nível de PEEP, se for usado um nível < 8 cm H2O, para 8 cm H2O em uma única etapa. Depois disso, a ventilação continua a 8 cm H2O usando uma FiO2 entre 0,21 e 0,6. Caso a SpO2 caia abaixo de 92% ou a PaO2 caia abaixo de 8 kPa, primeiro a FiO2 é aumentada até o máximo de 0,6 antes que o nível de PEEP seja aumentado ainda mais.

Os pacientes são desmamados do ventilador e extubados por via traqueal usando um nível de PEEP de 8 cm H2O. Se preferir, o nível de PEEP pode ser ajustado em 5 cm H2O por uma a duas horas diretamente antes da extubação traqueal, ficando a critério do médico assistente.

- As faixas-alvo de oxigenação para SpO2 e PaO2 são 92% a 96% e 8 kPa a 11,5 kPa, respectivamente. A oxigenação será mantida nas faixas-alvo principalmente ajustando a FiO2, que normalmente é definida entre 0,21 e 0,6 para manter as faixas-alvo de oxigenação. A meta de oxigenação é avaliada principalmente pela saturação periférica (SpO2) medida pela oximetria de pulso e somente em caso de leitura não confiável a oxigenação será avaliada pela pressão arterial de oxigênio (PaO2).

Para pacientes nos quais o risco de hipoxemia grave pode se tornar inaceitável durante o estudo (por exemplo, em pacientes que desenvolvem: isquemia cardíaca contínua devido a infarto cardíaco e falha na revascularização, isquemia cerebral retardada após hemorragia subaracnóidea, pressão intracraniana aumentada e incontrolável (de ≥ 18 mmHg), fasciite necrotizante ou anemia grave intratável, como nas Testemunhas de Jeová), as faixas-alvo para oxigenação podem ser aumentadas para SpO2 e PaO2 de 94% a 96% e 9 kPa a 11,5 kPa, respectivamente.

- Em todos os pacientes que recebem ventilação assistida, três vezes ao dia, deve-se testar se o paciente aceita ventilação assistida; isso também deve ser tentado quando um paciente apresenta atividade muscular respiratória durante a ventilação assistida.

O médico assistente decide quando extubar um paciente por via traqueal, com base em critérios gerais de extubação (ou seja, responsivo e cooperativo, reflexo de tosse adequado, oxigenação adequada com FiO2 ≤ 0,4, hemodinamicamente estável, sem arritmia descontrolada e temperatura retal > 36 Celsius e após passar com sucesso em um teste de respiração espontânea (TRE) com peça em T ou ventilação com suporte mínimo ( nível de pressão de suporte < 10 cm H2O) e FiO2 ≤ 0,4. No caso de SBTs serem usados, um SBT é considerado bem-sucedido quando os seguintes critérios são atendidos por pelo menos 30 minutos, o médico assistente toma a decisão final para extubação:

• Frequência respiratória < 35/min
• Saturação periférica de oxigênio > 90%
• Aumento < 20% da frequência cardíaca e pressão arterial
• Sem sinais de ansiedade e diaforese Caso o paciente precise ser reintubado e ventilado, o nível de PEEP é definido conforme descrito acima.

A sedação segue as diretrizes locais de sedação de cada unidade participante. Em geral, essas diretrizes favorecem o uso de analgo-sedação em vez de hipno-sedação, uso de bolus em vez de infusão contínua de agentes sedativos e o uso de escores de sedação.

Análise estatística:

• A análise estatística será baseada no princípio da intenção de tratar. Além disso, uma análise por protocolo será realizada para verificar a robustez dos resultados.
• O desfecho primário é o número de dias sem ventilação e vivos no dia 28 após a admissão na UTI. A hipótese nula implica que a ventilação com o braço 'PEEP restrito' é inferior por uma margem de 10% à ventilação com o braço 'PEEP liberal'. Se o limite superior do IC de 95% para inferioridade do braço 'PEEP restrito' for <10%, a hipótese nula de inferioridade será rejeitada. Se o critério de não inferioridade for satisfeito, será testada uma análise secundária do endpoint primário para superioridade. Com um método de análise não paramétrico apropriado, será avaliado o intervalo de confiança para a diferença entre as duas medianas dos dias livres de ventilação de ambos os braços de PEEP.
• Variáveis ​​contínuas normalmente distribuídas serão expressas por sua média e desvio padrão ou, quando não normalmente distribuídas, por medianas e seus intervalos interquartis. As variáveis ​​categóricas serão expressas como frequências e porcentagens. Diferenças entre grupos em variáveis ​​contínuas serão analisadas com o teste t de Student ou, se os dados contínuos não tiverem distribuição normal, será usado o teste U de Mann-Whitney. As variáveis ​​categóricas serão comparadas com o teste Qui-quadrado ou teste exato de Fisher, conforme apropriado. Os dados dependentes do tempo serão expressos com curvas de Kaplan-Meier.
• Análise de custo-efetividade. Juntamente com o RCT proposto, será realizado um estudo econômico prospectivo. A avaliação econômica se concentra principalmente nos possíveis benefícios obtidos da ventilação com PEEP restrita versus PEEP liberal e nos custos de saúde associados em 28 dias (o resultado primário do RCT). Os Índices de Efetividade de Custo Incremental (ICER) serão calculados por custos extras por ponto TISS/NAS, uma pontuação valiosa que reflete a carga de trabalho e a utilização de recursos na prática diária da UTI.
• Uma análise de impacto orçamentário (BIA) será projetada e executada de acordo com as diretrizes ISPOR. A BIA avaliará as consequências econômico-financeiras nacionais da adoção futura do tratamento de pacientes não SDRA na UTI com ventilação com nível de PEEP restrito ou nível de PEEP liberal. A análise será baseada na diminuição dos custos da UTI (ex. dias livres de ventilador e vivo no dia 28) conforme estimado durante o estudo.

Subestudos:

Subestudos do estudo RELAx ('RELAxECHO', 'RELAxLUS' e 'RELAxBiomarkers') são realizados em pacientes internados na UTI do Academic Medical Center, Amsterdam e que estão inscritos no estudo RELAx. O protocolo de cada subestudo está descrito nos apêndices do protocolo RELAx: apêndice IV 'RELAxECHO'; apêndice V 'RELAxLUS' e apêndice VI 'RELAxBiomarkers'. O link para o protocolo RELAx, incluindo os apêndices para subestudos, pode ser encontrado em 'referências'.

A inscrição do paciente RELAx nos subestudos começou em 25 de julho de 2018, 25 de julho de 2018 e 4 de dezembro de 2018 no Centro Médico Acadêmico.