ARDS가 없는 환자의 제한된 호기말 양압 대 자유 호기말 양압 (RELAx)

연구 질문:

가능한 가장 낮은 PEEP 수준의 기계 환기는 현재 수행되는 PEEP 수준의 기계 환기와 비교하여 ARDS가 없는 환자에서 28일째 인공 호흡기 없는 일수 측면에서 열등하지 않습니까?

연구 설계:

ARDS가 없는 삽관 및 인공호흡 성인 ICU 환자를 대상으로 한 국가 다기관, 비열등성 공개 무작위 통제 시험.

센터:

네덜란드의 13개 센터가 이 시험에 참여할 예정입니다.

• 암스테르담 대학교 아카데믹 메디컬 센터
• 암피아 병원, 브레다
• 겔레 병원, 아펠도른
• HagaZiekenhuis, 덴하그
• Isala 클리닉, Zwolle
• 마스트리흐트 대학교 메디컬 센터, 마스트리흐트
• Haaglanden 의료 센터, Den Haag
• Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, 암스테르담
• Rijnstate 병원, 아넘
• Spaarne Gasthuis, Hoofddorp 및 Hoofddorp
• 신트 안토니우스 병원, Nieuwegein
• VU 의료 센터, 암스테르담
• Westfriesgasthuis, 호른

모니터링:

환자 안전 모니터링 및 안전 문제 검토는 지정된 독립 데이터 안전 및 모니터링 위원회(DSMB)에서 수행합니다. DSMB는 헬싱키 선언에 따라 연구 수행의 윤리를 감독합니다.

연구 인구:

성인 중환자실(ICU) ARDS가 없고 이미 삽관 및 인공호흡된 입원의 경우 ICU 개시 또는 입원 후 1시간 이내에 최소 24시간의 예상 인공호흡 지속 시간이 있는 성인 집중 치료실(ICU) 환자.

샘플 크기 계산:

그룹 크기 계산은 비열등성을 입증하는 데 중점을 둡니다. 각각의 샘플 크기가 445일 때 로그 변환된 정규화 데이터의 평균 차이에 대한 단측 비열등성 t-검정(0.05 유의 수준을 목표로 함)은 숫자가 '제한된 PEEP' 부문의 VFD-28 수는 '자유 PEEP' 부문의 VFD-28 수보다 변동 계수 0.70을 예상하여 10% 차이로 열등합니다(www.stichting-nice .nl) '제한된 PEEP'군에서 VFD-28의 수가 열등하지 않다는 찬성 또는 대체 가설.

10%의 마진에 대한 선택은 비열등성에 대한 인공호흡기 없는 기간의 최대 허용 가능한 감소로 임상적 관점에서 허용되는 것으로 간주되는 것에 동기가 부여됩니다. 임상적으로 이 마진은 기계 환기 기간의 > 10% 증가가 > 12시간으로 VFD-28을 감소시킨다는 것을 의미합니다(기계 환기의 예상 평균 기간 5일에 대해 계산)(www.stichting-nice.nl). , 열등한 것으로 간주됩니다. 10% 미만의 예상 탈락을 허용하기 위해 총 980명의 환자가 포함될 것입니다.

행동 양식:

참여 중환자실(ICU)에 있는 환자는 침습적 인공호흡 시작 후 1시간 이내에 또는 입원 전에 이미 삽관 및 인공호흡을 한 경우 ICU 입원 시 적격성을 선별하고 무작위로 배정됩니다. 등록 기준 충족 여부와 관계없이 선별된 환자의 인구통계학적 데이터가 기록됩니다(등록: 연령, 성별, 수술 유형).

무작위 추출은 비밀번호로 보호되고 SSL로 암호화된 전용 웹사이트를 사용하여 수행됩니다. 무작위화 시퀀스는 전용 컴퓨터 무작위화 소프트웨어 프로그램에 의해 생성됩니다. 개입의 특성상 눈가림이 불가능합니다.

환자는 '제한된 PEEP' 암(즉, 가능한 가장 낮은 PEEP 수준, 0-5cm H2O) 또는 '자유로운 PEEP' 암(예: PEEP 수준 8cm H2O, 네덜란드에서 적용되는 중간 PEEP 수준)

허용되는 인공호흡 모드는 용적 제어 또는 압력 제어 인공호흡과 압력 지원 인공호흡입니다. 자동 모드, 특히 PEEP 및 FiO2를 자동으로 변경하는 모드는 절대 허용되지 않습니다. 용적 제어 및 압력 제어 인공호흡의 경우 흡기 대 호기 비율이 1:2로 설정됩니다. 용적 조절식 인공 호흡에서는 흡기 시간과 일시 중지가 각각 25%와 10%로 설정됩니다. 압력 지원 인공호흡을 사용하는 경우 가능한 가장 높은 압력 상승이 선택되고 사이클링 오프는 25%로 설정됩니다. 1회 호흡량 크기는 6-8 ml/kg 예상 체중이며, 수컷의 경우 50 + 0.91 x (신장 센티미터 - 152.4), 암컷의 경우 45.5 + 0.91 x (신장 센티미터 - 152.4) 공식에 따라 계산됩니다. . 정상적인 동맥혈 pH(7.35~7.45)를 얻기 위해 호흡수를 조정합니다. 대사성 산증 또는 알칼리증의 경우, 정상 PaCO2보다 낮거나 높을 수 있으며 이는 주치의의 재량에 달려 있습니다. 모집 기동은 필요하다고 판단되는 경우 허용되지만 모집 기동을 수행할지 여부도 주치의의 재량에 맡겨집니다.

- '제한된 PEEP'군으로 무작위 배정된 환자는 5cm H2O의 PEEP 수준과 0.21~0.6 사이의 흡기 산소 분획(FiO2)으로 시작합니다. 목표는 가능한 가장 낮은 PEEP 수준으로 인공호흡하여 허용 가능한 수준의 산소를 공급하는 것입니다. 이를 위해 일반적으로 담당 ICU 간호사인 조작자는 PEEP 수준을 1cm H2O 단계에서 최소 0cm H2O 수준으로 낮춥니다. 맥박 산소 측정기 판독값이 SpO2 > 92%를 나타내거나 동맥혈 가스가 PaO2 > 8kPa를 나타내는 한 PEEP 수준은 15분마다 1cm H2O로 감소합니다. 그 후 인공호흡은 0.21~0.6 사이의 FiO2를 사용하여 SpO2 > 92% 또는 PaO2 > 8kPa인 최저 PEEP 수준으로 계속됩니다. SpO2가 92% 아래로 떨어지거나 PaO2가 8kPa 아래로 떨어지는 경우 최대 5분의 짧은 시간이 허용될 수 있습니다. 먼저 FiO2가 최대 0.6까지 증가한 후 PEEP가 1cm H2O 단계에서 5cm H2O까지 증가합니다.

소위 PEEP 수준의 하향 적정은 원하는 만큼 자주 허용되지만 ICU 간호사 교대당 최소 3회입니다.

환자는 인공호흡기에서 젖을 떼고 가장 낮은 PEEP 수준을 사용하여 기관에서 발관합니다.

- '자유 PEEP'군으로 무작위 배정된 환자는 PEEP 수준이 8cm H2O이고 FiO2가 0.21~0.6인 상태에서 시작합니다. 목표는 기관 발관까지 주로 이 수준의 PEEP에서 환자를 환기시키는 것입니다. 이를 위해 작동자는 PEEP 수준을 < 8cm H2O 수준이 사용된 경우 한 번에 8cm H2O로 높입니다. 그 후 0.21~0.6 사이의 FiO2를 사용하여 8cm H2O에서 환기를 계속합니다. SpO2가 92% 아래로 떨어지거나 PaO2가 8kPa 아래로 떨어지면 PEEP 수준이 더 높아지기 전에 먼저 FiO2가 최대 0.6까지 증가합니다.

환자는 인공호흡기를 떼고 8cm H2O의 PEEP 수준을 사용하여 기관에서 발관합니다. 선호하는 경우 PEEP 수준은 기관 발관 직전 ​​1~2시간 동안 5 cm H2O로 설정할 수 있으며 주치의의 재량에 맡깁니다.

- SpO2 및 PaO2의 산소화 목표 범위는 각각 92%~96% 및 8kPa~11.5kPa입니다. 산소화는 산소화 목표 범위를 유지하기 위해 일반적으로 0.21에서 0.6 사이로 설정되는 FiO2를 조정하여 주로 목표 범위에서 유지됩니다. 산소화 목표는 주로 맥박 산소 측정법으로 측정한 말초 포화도(SpO2)로 평가되며, 판독값이 신뢰할 수 없는 경우에만 산소화는 동맥혈 산소압(PaO2)으로 평가됩니다.

시험 기간 동안 중증 저산소혈증의 위험이 허용되지 않을 수 있는 환자의 경우(예: 심근경색 및 혈관재생 실패로 인한 진행 중인 심장 허혈, 지주막하 출혈 후 지연된 뇌 허혈, 증가되고 제어할 수 없는 두개내압(≥ 18 mmHg), 괴사성 근막염 또는 여호와의 증인과 같은 중증 치료 불가능한 빈혈), 산소 공급의 목표 범위는 각각 SpO2 및 PaO2를 94% ~ 96% 및 9 kPa ~ 11.5 kPa로 증가시킬 수 있습니다.

- 보조 인공호흡을 받는 모든 환자는 하루에 세 번 환자가 보조 인공호흡을 수용하는지 여부를 검사해야 합니다. 이것은 환자가 인공호흡 중 호흡근 활동을 보이는 경우에도 시도해야 합니다.

주치의는 일반적인 발관 기준(즉, 반응성 및 협조성, 적절한 기침 반사, FiO2 ≤ 0.4의 적절한 산소 공급, 혈역학적으로 안정, 조절되지 않는 부정맥 없음 및 섭씨 36도 이상의 직장 온도 및 T-피스 또는 최소한의 지원으로 환기를 통한 자발 호흡 시험(SBT)을 성공적으로 통과한 후( 압력 지원 수준 < 10 cm H2O) 및 FiO2 ≤ 0.4. SBT를 사용하는 경우 최소 30분 동안 다음 기준을 충족할 때 SBT를 성공으로 판단하고 주치의가 발관에 대한 최종 결정을 내립니다.

• 호흡수 < 35/분
• 말초 산소 포화도 > 90%
• 심박수 및 혈압의 < 20% 증가
• 불안 및 발한 징후 없음 환자가 삽관 및 인공호흡을 다시 받아야 하는 경우 PEEP 수준은 위에서 설명한 대로 설정됩니다.

진정은 각 참여 단위의 진정에 대한 현지 지침을 따릅니다. 일반적으로 이 가이드라인은 최면진정보다 진통진정의 사용, 진정제의 지속적인 주입보다 볼루스(bolus)의 사용, 진정 점수의 사용을 선호합니다.

통계 분석:

• 통계 분석은 치료 의도 원칙을 기반으로 합니다. 또한 프로토콜별 분석을 수행하여 결과의 ​​견고성을 확인합니다.
• 1차 결과는 ICU 입원 후 28일째 인공호흡기가 없는 일수와 생존일 수입니다. 귀무 가설은 '제한된 PEEP' 팔을 사용한 환기가 '자유로운 PEEP' 팔을 사용한 환기보다 10% 정도 열등하다는 것을 수반합니다. '제한된 PEEP' 부문의 열등성에 대한 95% CI 상한이 <10%이면 열등에 대한 귀무 가설이 기각됩니다. 비열등성 기준이 충족되면 우월성에 대한 1차 평가변수의 2차 분석이 테스트됩니다. 적절한 비모수 분석 방법을 사용하여 두 PEEP 암에서 인공호흡기 없는 날의 두 중앙값 간의 차이에 대한 신뢰 구간을 평가합니다.
• 연속적인 정규 분포 변수는 평균 및 표준 편차로 표현되거나 정규 분포가 아닌 경우 중앙값 및 사분위수 범위로 표현됩니다. 범주형 변수는 빈도와 백분율로 표시됩니다. 연속 변수의 그룹 간 차이는 Students t-test로 분석하거나 연속 데이터가 정규 분포가 아닌 경우 Mann-Whitney U 테스트를 사용합니다. 범주형 변수는 카이 제곱 검정 또는 피셔의 정확 검정과 적절하게 비교됩니다. 시간 종속 데이터는 Kaplan-Meier 곡선으로 표현됩니다.
• 비용 효율성 분석. 제안된 RCT와 함께 전향적 경제 연구가 수행될 것입니다. 경제적 평가는 기본적으로 제한적 PEEP 대 자유로운 PEEP 및 28일 이내의 관련 의료 비용(RCT의 주요 결과)을 사용한 인공호흡의 가능한 이점에 초점을 맞춥니다. 증분 비용 효율성 비율(ICER)은 TISS/NAS 포인트당 추가 비용으로 계산되며, 이는 일일 ICU 진료의 작업 부하 및 리소스 활용도를 반영하는 귀중한 점수입니다.
• 예산 영향 분석(BIA)은 ISPOR 지침에 따라 설계 및 실행됩니다. BIA는 미래에 제한된 PEEP 수준 또는 자유로운 PEEP 수준으로 인공호흡을 하는 ICU에서 비 ARDS 환자를 치료하는 채택의 전국적인 경제적/재정적 결과를 평가할 것입니다. 분석은 ICU 비용 감소(예: 인공호흡기 없는 날 및 28일째 생존) 연구 동안 추정된 바와 같이.

하위 연구:

RELAx 연구의 하위 연구('RELAxECHO', 'RELAxLUS' 및 'RELAxBiomarkers')는 암스테르담 학술 의료 센터의 ICU에 입원하고 RELAx 연구에 등록된 환자에서 수행됩니다. 각 하위 연구의 프로토콜은 RELAx 프로토콜의 부록에 설명되어 있습니다: 부록 IV 'RELAxECHO'; 부록 V 'RELAxLUS' 및 부록 VI 'RELAxBiomarkers'. 하위 연구에 대한 부록을 포함한 RELAx 프로토콜에 대한 링크는 '참조'에서 찾을 수 있습니다.

2018년 7월 25일, 2018년 7월 25일, 2018년 12월 4일에 Academic Medical Center에서 RELAx 환자의 하위 연구 등록이 시작되었습니다.