无 ARDS 患者的限制性与自由性呼气末正压 (RELAx)

研究问题：

与目前采用的 PEEP 水平的机械通气相比，具有最低可能 PEEP 水平的机械通气在无 ARDS 患者第 28 天的无呼吸机天数方面是否不差？

学习规划：

在没有 ARDS 的成人 ICU 插管和通气患者中进行的全国多中心、非劣效性、开放式随机对照试验。

中心：

荷兰的 13 个中心将参与该试验：

• 阿姆斯特丹大学学术医学中心
• 安菲亚医院，布雷达
• Gelre 医院，阿珀尔多伦
• HagaZiekenhuis, 海牙
• Isala 诊所，兹沃勒
• 马斯特里赫特马斯特里赫特大学医学中心
• 海牙哈格兰登医疗中心
• 阿姆斯特丹 Onze Lieve Vrouwe Gasthuis
• 阿纳姆 Rijnstate 医院
• Spaarne Gasthuis、Hoofddorp 和 Hoofddorp
• Sint Antonius 医院, Nieuwegein
• 阿姆斯特丹 VU 医疗中心
• Westfriesgasthuis, 霍恩

监控：

患者安全监测和安全问题审查由指定的独立数据安全和监测委员会 (DSMB) 执行。DSMB 根据赫尔辛基宣言监督开展研究的伦理。

研究人群：

没有 ARDS 的成人重症监护病房 (ICU) 患者，预计通气时间至少为 24 小时，如果已经插管和通气入院，则在开始或进入 ICU 后 1 小时内。

样本量计算：

组大小计算的重点是证明非劣效性。 当每个样本量为 445 时，对数转换归一化数据均值差异的单侧非劣效性 t 检验（目标显着性水平为 0.05）有 80% 的功效拒绝原假设，即数量“受限 PEEP”臂中 VFD-28 的数量低于“自由 PEEP”臂中 VFD-28 的数量，差 10%，预计变异系数为 0.70 (www.stichting-nice .nl)，支持或替代假设，即“受限 PEEP”臂中 VFD-28 的数量是非劣效的。

选择 10% 的裕度是出于从临床角度认为可以接受的程度，即非劣效性无呼吸机期的最大可接受减少量。 临床上，这个界限意味着机械通气持续时间增加 > 10% 将减少 VFD-28 > 12 小时（根据 5 天的预期平均机械通气持续时间计算）（www.stichting-nice.nl） , 这将被认为是劣等的。 为了允许 10% 的预期退出，总共将包括 980 名患者。

方法：

参与重症监护病房 (ICU) 的患者在开始有创通气后一小时内进行资格筛选和随机化，或者如果在入院前已经插管和通气，则在进入 ICU 时进行。 将记录筛选患者的人口统计数据，无论是否符合入组标准（登记：年龄、性别、手术类型）。

将使用专用的、密码保护的、SSL 加密的网站进行随机化。 随机化序列由专门的计算机随机化软件程序生成。 由于干预的性质，盲法是不可能的。

患者以 1:1 的比例随机分配到“限制性 PEEP”组（即 最低可能的 PEEP 水平，0-5 cm H2O）或“自由 PEEP”臂（即 8 cm H2O 的 PEEP 水平，荷兰采用的中位 PEEP 水平）

允许的通气模式有：容量控制通气或压力控制通气，以及压力支持通气。 决不允许使用自动模式，尤其是那些自动改变 PEEP 和 FiO2 的模式。 对于容量控制和压力控制通气，吸气与呼气比设置为 1:2。 对于容量控制通气，吸气时间和暂停时间分别设置为 25% 和 10%。 对于压力支持通气，选择最高可能的压力升高，循环关闭设置为 25%。 潮气量大小在6-8毫升/千克预测体重之间，根据以下公式计算 男性为50 + 0.91 x（身高厘米数 - 152.4），女性为45.5 + 0.91 x（身高厘米数 - 152.4） . 调整呼吸频率以获得正常的动脉血 pH 值（7.35 至 7.45）。 在代谢性酸中毒或碱中毒的情况下，低于或高于正常的 PaCO2 是可以接受的，这由主治医师自行决定。 认为必要时允许复张操作，但执行复张操作的决定也由主治医师自行决定。

- 随机分配至“限制性 PEEP”组的患者开始时的 PEEP 水平为 5 cm H2O，吸入氧浓度 (FiO2) 介于 0.21 和 0.6 之间。 目标是以尽可能低的 PEEP 水平通气，从而产生可接受的氧合水平。 为此，操作员（通常是主治 ICU 护士）将以 1 cm H2O 为步长将 PEEP 水平降低至最低水平 0 cm H2O。 只要脉搏血氧仪读数显示 SpO2 > 92% 或动脉血气显示 PaO2 > 8 kPa，PEEP 水平就会每 15 分钟降低 1 cm H2O。 此后，使用 0.21 和 0.6 之间的 FiO2，以 SpO2 > 92% 或 PaO2 > 8 kPa 的最低 PEEP 水平继续通气。 如果 SpO2 下降到 92% 以下或 PaO2 下降到 8 kPa 以下，可以容忍最多 5 分钟的短暂时间，首先将 FiO2 增加到最大 0.6，然后 PEEP 以 1 cm H2O 的步长增加到 5 cm H2O。

这些所谓的 PEEP 水平下调可以根据需要进行，但每个 ICU 护士轮班至少进行 3 次。

患者脱离呼吸机并使用最低 PEEP 水平气管拔管。

- 随机分配到“自由 PEEP”组的患者开始时的 PEEP 水平为 8 cm H2O，FiO2 介于 0.21 和 0.6 之间。 目标是主要在该 PEEP 水平下为患者通气，直至气管拔管。 为此，如果使用 < 8 cm H2O 的水平，操作员将一步增加 PEEP 水平至 8 cm H2O。 此后，使用 0.21 和 0.6 之间的 FiO2 在 8 cm H2O 下继续通气。 如果 SpO2 降至 92% 以下或 PaO2 降至 8 kPa 以下，则首先将 FiO2 增加至最大值 0.6，然后再进一步增加 PEEP 水平。

患者脱离呼吸机并使用 8 cm H2O 的 PEEP 水平气管拔管。 如果愿意，可在气管拔管前将 PEEP 水平设置为 5 cm H2O，持续一到两个小时，由主治医师自行决定。

- SpO2 和 PaO2 的氧合目标范围分别为 92% 至 96% 和 8 kPa 至 11.5 kPa。 主要通过调整 FiO2 将氧合维持在目标范围内，FiO2 通常设置在 0.21 和 0.6 之间以维持氧合目标范围。 氧合目标主要通过脉搏血氧仪测量的外周饱和度 (SpO2) 进行评估，只有在读数不可靠的情况下，氧合才会通过动脉血氧压力 (PaO2) 进行评估。

对于在试验期间严重低氧血症的风险可能变得不可接受的患者（例如，出现以下情况的患者：由于心肌梗死和血运重建失败导致的持续性心肌缺血、蛛网膜下腔出血后迟发性脑缺血、升高和无法控制的颅内压（≥ 18 mmHg)、坏死性筋膜炎或严重的无法治愈的贫血，如耶和华见证人)，氧合的目标范围可以增加到 SpO2 和 PaO2 分别为 94% 到 96% 和 9 kPa 到 11.5 kPa。

- 在所有接受辅助通气的患者中，每天 3 次测试患者是否接受辅助通气；当患者在辅助通气期间出现呼吸肌活动时，也应尝试这样做。

主治医师根据一般拔管标准（即 反应灵敏且合作，充分的咳嗽反射，氧合充足且 FiO2 ≤ 0.4，血流动力学稳定，无无法控制的心律失常且直肠温度 > 36 摄氏度，并且在成功通过带 T 型管的自主呼吸试验 (SBT) 或最小支持通气后 (压力支持水平 < 10 cm H2O) 和 FiO2 ≤ 0.4。 如果使用 SBT，当满足以下标准至少 30 分钟时，SBT 被判断为成功，主治医师做出拔管的最终决定：

• 呼吸频率 < 35/分钟
• 外周血氧饱和度 > 90%
• 增加 < 20% 的心率和血压
• 没有焦虑和出汗的迹象 如果患者需要重新插管和通气，PEEP 水平的设置如上所述。

镇静遵循每个参与单位的当地镇静指南。 总的来说，这些指南更倾向于使用镇痛镇静而非催眠镇静，使用推注而非连续输注镇静剂，以及使用镇静评分。

统计分析：

• 统计分析将基于意向治疗原则。 此外，将执行符合方案的分析以检查结果的稳健性。
• 主要结果是入住 ICU 后第 28 天的无呼吸机天数和存活天数。 零假设意味着“限制性 PEEP”臂通气比“自由 PEEP”臂通气差 10%。 如果“限制性 PEEP”臂劣势的 95% CI 上限 <10%，则劣势的零假设将被拒绝。 如果满足非劣效性标准，则将测试主要终点的次要分析的优效性。 使用适当的非参数分析方法，将评估两个 PEEP 臂的无呼吸机天数的两个中值之间差异的置信区间。
• 连续正态分布的变量将用它们的均值和标准差来表示，或者，当不是正态分布时，用中位数和它们的四分位数范围来表示。 分类变量将表示为频率和百分比。 将使用 Students t 检验分析连续变量组之间的差异，或者如果连续数据不是正态分布的，则将使用 Mann-Whitney U 检验。 分类变量将酌情与卡方检验或 Fisher 精确检验进行比较。 时间相关数据将用 Kaplan-Meier 曲线表示。
• 成本效益分析。 除了拟议的随机对照试验外，还将进行一项前瞻性经济研究。 经济评估主要侧重于限制 PEEP 通气与自由 PEEP 通气可能获得的好处以及 28 天内的相关医疗保健成本（RCT 的主要结果）。 增量成本效益比 (ICER) 将通过每个 TISS/NAS 点的额外成本来计算，这是一个有价值的分数，反映了日常 ICU 实践中的工作量和资源利用率。
• 将根据 ISPOR 指南设计和执行预算影响分析 (BIA)。 BIA 将评估未来在 ICU 中采用限制 PEEP 水平或宽松 PEEP 水平通气治疗非 ARDS 患者的全国经济/金融后果。 分析将基于 ICU 成本的降低（例如 无呼吸机天数和第 28 天存活天数），如研究期间估计的那样。

子研究：

RELAx 研究的子研究（'RELAxECHO'、'RELAxLUS' 和'RELAxBiomarkers'）在入住阿姆斯特丹学术医学中心 ICU 并参加 RELAx 研究的患者中进行。 每个子研究的协议在 RELAx 协议的附录中进行了描述：附录 IV“RELAxECHO”；附录 V“RELAxLUS”和附录 VI“RELAxBiomarkers”。 可以在“参考”下找到 RELAx 协议的链接，包括子研究的附录。

RELAx 患者的招募于 2018 年 7 月 25 日、2018 年 7 月 25 日和 2018 年 12 月 4 日在学术医学中心开始。