Korlátozott versus liberális pozitív végkilégzési nyomás ARDS nélküli betegeknél (RELAx)

Kutatási kérdés:

Vajon a lehető legalacsonyabb PEEP-szintű gépi lélegeztetés a jelenleg alkalmazott PEEP-szintű gépi lélegeztetéshez képest nem rosszabb-e a lélegeztetőgép-mentes napok számát tekintve a 28. napon az ARDS-ben nem szenvedő betegeknél?

Dizájnt tanulni:

Országos multicentrikus, non-inferiority, nyílt randomizált, kontrollált vizsgálat intubált és lélegeztetett felnőtt intenzív osztályos betegeken, ARDS nélkül.

Központok:

13 hollandiai központ vesz részt ebben a kísérletben:

• Amszterdami Egyetem Akadémiai Orvosi Központ
• Amphia Kórház, Breda
• Gelre Kórházak, Apeldoorn
• HagaZiekenhuis, Den Haag
• Isala Clinics, Zwolle
• Maastrichti Egyetemi Orvosi Központ, Maastricht
• Haaglanden Medical Center, Den Haag
• Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amszterdam
• Rijnstate Kórház, Arnhem
• Spaarne Gasthuis, Hoofddorp és Hoofddorp
• Sint Antonius Kórház, Nieuwegein
• VU Medical Center, Amszterdam
• Westfriesgasthuis, Hoorn

Monitoring:

A betegek biztonságának nyomon követését és a biztonsági kérdések felülvizsgálatát egy kijelölt független adatbiztonsági és megfigyelő bizottság (DSMB) végzi. A DSMB a Helsinki Nyilatkozatnak megfelelően felügyeli a vizsgálat lefolytatásának etikáját.

Vizsgálati populáció:

Felnőtt intenzív osztályon (ICU) lévő, ARDS-ben nem szenvedő betegek, akiknek a lélegeztetés várható időtartama legalább 24 óra, az intenzív osztályra való felvételt követő 1 órán belül, ha már intubáltak és lélegeztetett felvételt kaptak.

A minta méretének kiszámítása:

A csoportméret számítása a nem alsóbbrendűség kimutatására összpontosít. Ha mindegyikben a minta mérete 445, akkor a logaritmikusan transzformált normalizált adatok átlagának különbségére vonatkozó egyoldalú nem-inferioritási t-próba (0,05 szignifikanciaszintre célozva) 80%-os képességgel utasítja el azt a nullhipotézist, miszerint a szám a VFD-28 a „korlátozott PEEP” ágban 10%-kal alacsonyabb a VFD-28 számánál a „liberális PEEP” ágban, 0,70-es variációs együtthatóra számítva (www.stichting-nice .nl), amellett vagy az alternatív hipotézis mellett, hogy a VFD-28 száma a „korlátozott PEEP”-karban nem alacsonyabb.

A 10%-os sáv választását az indokolja, amit klinikai szempontból elfogadhatónak tartanak, mint a lélegeztetőgép-mentes időszak maximális elfogadható csökkentését a nem inferioritás miatt. Klinikailag ez a ráhagyás azt jelenti, hogy a gépi lélegeztetés időtartamának > 10%-os növekedése több mint 12 órával csökkenti a VFD-28-at (a gépi lélegeztetés várható átlagos időtartamára számítva, 5 nap) (www.stichting-nice.nl) , amelyet alsóbbrendűnek fognak tekinteni. A 10%-os várható visszaesés érdekében összesen 980 beteget veszünk figyelembe.

Mód:

A részt vevő intenzív osztályokon (ICU) lévő betegek alkalmasságát szűrik, és az invazív lélegeztetés megkezdését követő egy órán belül randomizálják, vagy ha már a felvétel előtt intubálták és lélegeztették őket, az intenzív osztályra történő felvételkor. A szűrt betegek demográfiai adatait rögzítjük, függetlenül a felvételi kritériumoktól (nyilvántartás: életkor, nem, műtét típusa).

A véletlenszerűsítés egy dedikált, jelszóval védett, SSL-titkosított webhely használatával történik. A véletlenszerűsítési szekvenciát egy dedikált számítógépes randomizációs szoftver hozza létre. A beavatkozás jellegéből adódóan vakítás nem lehetséges.

A betegek véletlenszerűen, 1:1 arányban kerülnek besorolásra a „korlátozott PEEP” karba (pl. a lehető legalacsonyabb PEEP-szint, 0-5 cm H2O) vagy a „liberális PEEP”-karra (azaz 8 H2O-cm-es PEEP-szint, a Hollandiában alkalmazott medián PEEP-szint)

A megengedett szellőztetési módok a következők: térfogat- vagy nyomásvezérelt szellőztetés és nyomástámogató szellőztetés. Az automatizált módok, különösen azok, amelyek automatikusan változtatják a PEEP-et és a FiO2-t, soha nem engedélyezettek. A térfogat- és nyomásvezérelt szellőztetésnél a belégzés-kilégzés arány 1:2-re van állítva. Hangerőszabályzós szellőztetés esetén a belégzési idő 25%-ra, a szünet pedig 10%-ra van állítva. Nyomástartó szellőztetés esetén a lehető legnagyobb nyomásemelkedést választják, és a kikapcsolás 25%-ra van állítva. A dagálytérfogat mérete 6-8 ml/kg becsült testtömeg között van, amelyet a következő képlet alapján számítanak ki: 50 + 0,91 x (magasság centiméter - 152,4) a férfiak és 45,5 + 0,91 x (magasság centiméter - 152,4) a nők esetében . A légzésszámot úgy kell beállítani, hogy az artériás vér normál pH-értéke legyen (7,35-7,45). Metabolikus acidózis vagy alkalózis esetén a normálnál alacsonyabb vagy magasabb PaCO2 is elfogadható, ami a kezelőorvosra van bízva. A toborzási manőverek megengedettek, ha szükségesnek ítélik, de a toborzási manőver végrehajtásáról szóló döntést is a kezelőorvos mérlegelésére bízzák.

- A „korlátozott PEEP” karba véletlenszerűen besorolt ​​betegek 5 cm H2O PEEP-szinttel kezdődnek, és a belélegzett oxigénfrakció (FiO2) 0,21 és 0,6 között van. A cél a lehető legalacsonyabb PEEP-szintű szellőztetés, ami elfogadható szintű oxigénellátást eredményez. Ehhez a kezelő, általában a kezelő intenzív osztályos nővér, 1 H2O cm-es lépésekben csökkenti a PEEP szintjét minimum 0 H2O cm-re. 15 percenként a PEEP szintet 1 cm H2O-val csökkentik, amíg a pulzoximetriás leolvasás SpO2 > 92%-ot vagy az artériás vérgáz PaO2 > 8 kPa értéket mutat. Ezt követően a szellőztetés a legalacsonyabb PEEP-szinttel folytatódik, amelynél az SpO2 > 92% vagy a PaO2 > 8 kPa, 0,21 és 0,6 közötti FiO2 használatával. Abban az esetben, ha az SpO2 92% alá csökken, vagy a PaO2 8 kPa alá, rövid, legfeljebb 5 percig tartó időszakok tolerálhatók, először a FiO2-t maximum 0,6-ig kell növelni, majd a PEEP-et 1 H2O cm-es lépésekben 5 cm H2O-ig.

A PEEP szint ilyen úgynevezett letitrálása tetszőleges gyakorisággal megengedett, de intenzív osztályos nővér műszakonként legalább háromszor.

A betegeket leválasztják a lélegeztetőgépről, és a legalacsonyabb PEEP-szintet alkalmazva a tracheálisan extubálják.

- A „liberális PEEP”-karba randomizált betegek 8 H2O cm-es PEEP-szinttel és 0,21 és 0,6 közötti FiO2-vel kezdődnek. A cél a páciens lélegeztetése főként ezen a PEEP-szinten a trachea extubációig. Ehhez a kezelő egy lépésben 8 H2O-cm-re emeli a PEEP szintjét, ha < 8 H2O cm-t használt. Ezt követően a szellőztetés 8 cm H2O-nál folytatódik, 0,21 és 0,6 közötti FiO2-t használva. Abban az esetben, ha az SpO2 92% alá, vagy a PaO2 8 kPa alá csökken, először a FiO2-t maximum 0,6-ra kell növelni, mielőtt a PEEP szintje tovább nő.

A betegeket leszoktatják a lélegeztetőgépről, és tracheálisan extubálják 8 H2O-cm-es PEEP-szinttel. Kívánt esetben a PEEP szintje 5 cm H2O-ra állítható közvetlenül a légcső extubálása előtt egy-két órára, a kezelőorvos mérlegelése szerint.

- Az SpO2 és PaO2 oxigenizációs céltartománya 92% és 96%, illetve 8 kPa és 11,5 kPa között van. Az oxigénellátás a céltartományokban elsősorban a FiO2 beállításával lesz fenntartva, amelyet általában 0,21 és 0,6 közé állítanak be, hogy fenntartsák az oxigenizációs céltartományokat. Az oxigenizációs célt elsősorban a pulzoximetriával mért perifériás szaturáció (SpO2) határozza meg, és csak megbízhatatlan leolvasás esetén az oxigenizációt az artériás vérnyomás (PaO2) határozza meg.

Azoknál a betegeknél, akiknél a súlyos hypoxemia kockázata elfogadhatatlanná válhat a vizsgálat során (pl. olyan betegeknél, akiknél szívinfarktus és sikertelen revaszkularizáció miatt fennálló szíviszkémia, subarachnoidális vérzést követően késleltetett agyi ischaemia, megnövekedett és kontrollálhatatlan koponyaűri nyomás (≥) alakul ki. 18 Hgmm), nekrotizáló fasciitis vagy súlyos, nem kezelhető vérszegénység, például Jehova Tanúi esetében), az oxigénellátás céltartománya 94%-ról 96%-ra, illetve 9 kPa-ra 11,5 kPa-ra növelhető.

- Minden asszisztens lélegeztetésben részesülő betegnél naponta háromszor meg kell vizsgálni, hogy a beteg elfogadja-e az asszisztált lélegeztetést; ezt akkor is meg kell próbálni, ha a beteg légzőizom-aktivitást mutat a segédlélegeztetés során.

A kezelőorvos az általános extubációs kritériumok (pl. érzékeny és együttműködő, megfelelő köhögési reflex, megfelelő oxigenizáció FiO2 ≤ 0,4-el, hemodinamikailag stabil, kontrollálatlan aritmia nincs, rektális hőmérséklet > 36 Celsius, valamint sikeres spontán légzési próba (SBT) átesése után T-darabbal vagy lélegeztetéssel minimális támogatással ( nyomástartó szint < 10 cm H2O) és FiO2 ≤ 0,4. SBT-k használata esetén az SBT akkor minősül sikeresnek, ha a következő kritériumok legalább 30 percig teljesülnek, és a kezelőorvos hozza meg a végső döntést az extubálásról:

• Légzési frekvencia < 35/perc
• Perifériás oxigéntelítettség > 90%
• A szívfrekvencia és a vérnyomás < 20%-os növekedése
• Nincsenek szorongásra és izzadásra utaló jelek Abban az esetben, ha a pácienst újra intubálni és lélegeztetni kell, a PEEP szintet a fent leírtak szerint kell beállítani.

A szedáció minden résztvevő egységben követi a szedációra vonatkozó helyi irányelveket. Általánosságban elmondható, hogy ezek az irányelvek előnyben részesítik az analgo-sedáció használatát a hipnózissal szemben, a bolus alkalmazását a nyugtató szerek folyamatos infúziójával szemben, és a szedációs pontszámok alkalmazását.

Statisztikai analízis:

• A statisztikai elemzés a kezelési szándék elvén fog alapulni. Ezenkívül protokollonkénti elemzést is végeznek az eredmények robusztusságának ellenőrzésére.
• Az elsődleges eredmény a lélegeztetőgép-mentes napok száma, és az intenzív osztályra történő felvételt követő 28. napon életben van. A nullhipotézis azt jelenti, hogy a „korlátozott PEEP” karral végzett lélegeztetés 10%-kal gyengébb, mint a „liberális PEEP” karral. Ha a „korlátozott PEEP” kar alsóbbrendűségének 95%-os CI felső határa <10%, az alsóbbrendűség nullhipotézise elutasításra kerül. Ha a nem alsóbbrendűségi kritérium teljesül, akkor az elsődleges végpont másodlagos elemzését tesztelik a felsőbbrendűség szempontjából. Megfelelő nem-paraméteres elemzési módszerrel értékelni kell a két PEEP-kar lélegeztetőgép-mentes napjainak két mediánja közötti különbség konfidencia intervallumát.
• A folytonos normál eloszlású változókat átlagukkal és szórással kell kifejezni, vagy ha nem normális eloszlású, akkor mediánként és interkvartilis tartományaként. A kategorikus változókat gyakoriságok és százalékok formájában fejezzük ki. A folytonos változók csoportjai közötti különbségeket Students t-próbával elemzik, vagy ha a folytonos adatok nem normálisan eloszlanak, akkor a Mann-Whitney U tesztet használják. A kategorikus változókat a Khi-négyzet teszttel vagy a Fisher-féle egzakt teszttel kell összehasonlítani. Az időfüggő adatokat Kaplan-Meier görbékkel fejezzük ki.
• Költséghatékonysági elemzés. A javasolt RCT mellett egy prospektív gazdasági tanulmány is készül. A gazdasági értékelés elsősorban a korlátozott PEEP-pel való lélegeztetés lehetséges előnyeire összpontosít a liberális PEEP-pel szemben, valamint a kapcsolódó egészségügyi költségekre 28 napon belül (az RCT elsődleges eredménye). A növekményes költséghatékonysági arányokat (ICER) a TISS/NAS-pontonkénti többletköltségek alapján számítják ki, amely értékes pontszám tükrözi a napi intenzív osztály gyakorlatában a munkaterhelést és az erőforrás-felhasználást.
• A költségvetési hatáselemzés (BIA) megtervezése és végrehajtása az ISPOR irányelveinek megfelelően történik. A BIA értékelni fogja a nem ARDS-ben szenvedő betegek intenzív osztályon történő, korlátozott PEEP szintű vagy liberális PEEP szintű lélegeztetéssel történő kezelésének országos gazdasági/pénzügyi következményeit a jövőben. Az elemzés az intenzív osztály költségeinek csökkenésén fog alapulni (pl. lélegeztetőgép nélküli napok és a 28. napon életben) a vizsgálat során becsült adatok szerint.

Altanulmányok:

A RELAx vizsgálat részvizsgálatait („RELAxECHO”, „RELAxLUS” és „RELAxBiomarkerek”) az amszterdami Akadémiai Orvosi Központ intenzív osztályára felvett és a RELAx vizsgálatba bevont betegeken végzik. Az egyes részvizsgálatok protokollját a RELAx protokoll függelékei ismertetik: IV. függelék „RELAxECHO”; V. függelék „RELAxLUS” és VI. függelék „RELAxBiomarkerek”. A hivatkozás a RELAx protokollhoz, beleértve a résztanulmányok mellékleteit, a „hivatkozások” alatt található.

A RELAx beteg felvétele az alvizsgálatokba 2018. július 25-én, 2018. július 25-én és 2018. december 4-én kezdődött az Akadémiai Egészségügyi Központban.