Rajoitettu vs. liberaali positiivinen uloshengityspaine potilailla, joilla ei ole ARDS:ää (RELAx)

Tutkimuskysymys:

Onko koneellinen ventilaatio alhaisimmalla mahdollisella PEEP-tasolla verrattuna tällä hetkellä harjoitettavaan mekaaniseen ventilaatioon PEEP-tasolla yhtä huonompi kuin hengityskonevapaiden päivien lukumäärä päivänä 28 potilailla, joilla ei ole ARDS:ää?

Opintojen suunnittelu:

Kansallinen monikeskus, non-inferiority, avoin satunnaistettu kontrolloitu tutkimus intuboiduilla ja ventiloiduilla aikuisilla tehohoitopotilailla, joilla ei ole ARDS:ää.

Keskukset:

Tähän kokeeseen osallistuu 13 Alankomaiden keskusta:

• Akateeminen lääketieteellinen keskus, Amsterdamin yliopisto
• Amphian sairaala, Breda
• Gelren sairaalat, Apeldoorn
• HagaZiekenhuis, Den Haag
• Isala Clinics, Zwolle
• Maastrichtin yliopiston lääketieteellinen keskus, Maastricht
• Haaglanden Medical Center, Den Haag
• Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam
• Rijnstaten sairaala, Arnhem
• Spaarne Gasthuis, Hoofddorp ja Hoofddorp
• Sint Antoniuksen sairaala, Nieuwegein
• VU Medical Center, Amsterdam
• Westfriesgasthuis, Hoorn

Valvonta:

Potilasturvallisuuden valvonnasta ja turvallisuusasioiden arvioinnista vastaa nimetty riippumaton Data Safety and Monitoring Board (DSMB). DSMB valvoo Helsingin julistuksen mukaista tutkimuksen suorittamisen etiikkaa.

Tutkimuspopulaatio:

Aikuiset tehohoitoyksikön (ICU) potilaat, joilla ei ole ARDS:ää ja joiden ventilaation oletettu kesto on vähintään 24 tuntia, 1 tunnin sisällä tehohoitoyksikön aloittamisesta tai sisäänpääsystä, jos he ovat jo intuboituja ja ventiloituja.

Näytteen koon laskeminen:

Ryhmäkoon laskennassa keskitytään osoittamaan ei-alempiarvoisuus. Kun otoskoko kussakin on 445, yksipuolisella non-inferiority-t-testillä (kohdennettu 0,05:n merkitsevyystasolle) log-muunnetun normalisoidun datan keskiarvojen erolle on 80 %:n valta hylätä nollahypoteesi, että luku VFD-28:n määrä "rajoitetun PEEP"-haarassa on 10 %:n marginaalilla pienempi kuin VFD-28:n määrä "liberaalissa PEEP"-haarassa, ennakoiden vaihtelukerrointa 0,70 (www.stichting-nice .nl), kannattaa tai vaihtoehtoinen hypoteesi, jonka mukaan VFD-28:n määrä "rajoitetun PEEP"-haarassa ei ole huonompi.

10 %:n marginaalin valinta perustuu siihen, mitä pidetään kliinisestä näkökulmasta hyväksyttävänä hengityskonevapaan ajanjakson maksimaalisena hyväksyttävänä lyhentämisenä ei-alempiarvoisuuden vuoksi. Kliinisesti tämä marginaali tarkoittaa, että > 10 %:n lisäys koneellisen ventilaation kestoon vähentää VFD-28:aa > 12 tunnilla (laskettuna mekaanisen ventilaation odotetun keskimääräisen 5 päivän keston aikana) (www.stichting-nice.nl) , jota pidetään huonompana. Odotettavissa olevan 10 prosentin laskun mahdollistamiseksi mukaan otetaan yhteensä 980 potilasta.

Menetelmät:

Osallistuvien tehohoitoyksiköiden (ICU) potilaiden kelpoisuus seulotaan ja satunnaistetaan tunnin kuluessa invasiivisen ventilaation aloittamisesta tai, jos heidät on jo intuboitu ja ventiloitu ennen vastaanottoa, teho-osastolle saapumisen yhteydessä. Seulottujen potilaiden demografiset tiedot rekisteröidään ilmoittautumiskriteerien täyttymisestä riippumatta (rekisteri: ikä, sukupuoli, leikkauksen tyyppi).

Satunnaistaminen suoritetaan käyttämällä omistettua, salasanalla suojattua, SSL-salattua verkkosivustoa. Satunnaistussekvenssi luodaan erillisellä tietokoneen satunnaistusohjelmistolla. Intervention luonteesta johtuen sokeutus ei ole mahdollista.

Potilaat jaetaan satunnaisesti suhteessa 1:1 "rajoitettuun PEEP"-haaraan (ts. alin mahdollinen PEEP-taso, 0-5 cm H2O) tai "liberaali PEEP"-haara (eli PEEP-taso 8 cm H2O, Alankomaissa sovellettava mediaani PEEP-taso)

Sallitut ilmanvaihtotavat ovat: tilavuus- tai paineohjattu ilmanvaihto ja painetukituuletus. Automaattiset tilat, erityisesti ne, jotka muuttavat automaattisesti PEEP:tä ja FiO2:ta, eivät ole koskaan sallittuja. Tilavuus- ja paineohjatussa ilmanvaihdossa sisäänhengityksen ja uloshengityksen suhde on asetettu 1:2:ksi. Äänenvoimakkuusohjatussa ilmanvaihdossa sisäänhengitysaika on asetettu 25 %:iin ja tauko 10 %:iin. Painetukituuletuksen yhteydessä valitaan suurin mahdollinen paineen nousu ja kierto poisto asetetaan 25 %:iin. Hengitystilavuuden koko on 6-8 ml/kg ennustettua ruumiinpainoa, joka lasketaan seuraavan kaavan mukaan 50 + 0,91 x (pituus senttimetriä - 152,4) miehillä ja 45,5 + 0,91 x (pituus senttimetriä - 152,4) naisilla . Hengitystiheys säädetään normaalin valtimoveren pH:n saavuttamiseksi (7,35 - 7,45). Metabolisen asidoosin tai alkaloosin tapauksessa voidaan hyväksyä normaalia alhaisempi tai korkeampi PaCO2, mikä jätetään hoitavan lääkärin harkinnan varaan. Rekrytointiharjoitukset ovat sallittuja, kun ne katsotaan tarpeellisiksi, mutta myös päätös rekrytointitoimenpiteen suorittamisesta jätetään hoitavan lääkärin harkintaan.

- Rajoitettuun PEEP-haaraan satunnaistetut potilaat aloittavat PEEP-tasolla 5 cm H2O ja sisäänhengitetyn happifraktion (FiO2) välillä 0,21–0,6. Tavoitteena on tuulettaa mahdollisimman alhaisella PEEP-tasolla, mikä johtaa hyväksyttävään happipitoisuuteen. Tätä varten operaattori, yleensä hoitava teho-osaston sairaanhoitaja, alentaa PEEP-tason 1 cm H2O:n välein minimitasolle 0 cm H2O. PEEP-tasoa alennetaan 15 minuutin välein 1 cm H2O:lla, kunhan pulssioksimetrilukema osoittaa SpO2:n > 92 % tai valtimoverikaasun PaO2:n > 8 kPa. Sen jälkeen ilmanvaihtoa jatketaan alimmalla PEEP-tasolla, jossa SpO2 > 92 % tai PaO2 > 8 kPa, käyttäen FiO2:ta välillä 0,21–0,6. Jos SpO2 laskee alle 92 %:n tai PaO2 alle 8 kPa:n, lyhyitä, jopa 5 minuutin ajanjaksoja voidaan sietää. Ensin FiO2 nostetaan enintään 0,6:een, ennen kuin PEEP-arvoa nostetaan 1 cm H2O:n välein 5 cm H2O:iin.

Nämä niin sanotut PEEP-tason alastitraukset ovat sallittuja niin usein kuin halutaan, mutta vähintään kolme per teho-osaston sairaanhoitajavuoro.

Potilaat vierotetaan hengityskoneesta ja ekstuboidaan henkitorveen käyttäen alinta PEEP-tasoa.

- Potilaat, jotka on satunnaistettu 'liberaaliin PEEP'-haaraan, alkavat PEEP-tasolla 8 cm H2O ja FiO2-arvolla välillä 0,21-0,6. Tavoitteena on ventiloida potilasta pääasiassa tällä PEEP-tasolla henkitorven ekstubaatioon asti. Tätä varten käyttäjä nostaa PEEP-tason, jos tasoa < 8 cm H2O on käytetty, 8 cm H2O:ksi yhdessä vaiheessa. Sen jälkeen ilmanvaihtoa jatketaan 8 cm H2O:lla käyttämällä FiO2:ta 0,21 - 0,6. Jos SpO2 laskee alle 92 %:n tai PaO2 alle 8 kPa:n, FiO2 nostetaan ensin maksimiarvoon 0,6, ennen kuin PEEP-tasoa nostetaan edelleen.

Potilaat vieroitetaan hengityskoneesta ja ekstuboidaan henkitorven kautta käyttämällä PEEP-tasoa 8 cm H2O. Haluttaessa PEEP-taso voidaan asettaa 5 cm H2O:ksi yhdestä kahdeksi tunniksi välittömästi ennen henkitorven ekstubaatiota, mikä jätetään hoitavan lääkärin harkinnan varaan.

- SpO2:n ja PaO2:n hapetuksen tavoitealueet ovat 92–96 % ja 8 kPa–11,5 kPa. Happipitoisuutta ylläpidetään tavoitealueilla ensisijaisesti säätämällä FiO2:ta, joka tyypillisesti asetetaan välille 0,21 - 0,6 hapetuksen tavoitealueiden ylläpitämiseksi. Hapetustavoite arvioidaan ensisijaisesti perifeerisellä saturaatiolla (SpO2) pulssioksimetrialla mitattuna ja vain epäluotettavan lukeman tapauksessa hapettuminen arvioidaan valtimoveren hapenpaineella (PaO2).

Potilaille, joilla vaikean hypoksemian riskiä ei voida hyväksyä tutkimuksen aikana (esim. potilaat, joille kehittyy: jatkuva sydäniskemia sydäninfarktin ja epäonnistuneen revaskularisoinnin vuoksi, viivästynyt aivoiskemia subarachnoidaalisen verenvuodon jälkeen, kohonnut ja hallitsematon kallonsisäinen paine (≥ 18 mmHg), nekrotisoiva fasciiitti tai vaikea hoitamaton anemia, kuten Jehovan todistajien kohdalla), hapetuksen tavoitealueita voidaan nostaa SpO2:een ja PaO2:een 94 % - 96 % ja 9 kPa - 11,5 kPa.

- Kaikilta apuventilaatiota saavilta potilailta tulee kolme kertaa päivässä testata, hyväksyykö potilas avustetun ventilaation; tätä tulee kokeilla myös silloin, kun potilaalla on hengityslihasten aktiivisuutta apuhengityksen aikana.

Hoitava lääkäri päättää yleisten ekstubaatiokriteerien (esim. herkkä ja yhteistyökykyinen, riittävä yskärefleksi, riittävä hapetus FiO2:lla ≤ 0,4, hemodynaamisesti vakaa, ei hallitsematonta rytmihäiriötä ja peräsuolen lämpötila > 36 celsiusastetta sekä spontaanin hengityskokeen (SBT) läpäisemisen jälkeen T-kappaleella tai ventilaatiolla minimaalisella tuella ( painetukitaso < 10 cm H2O) ja FiO2 ≤ 0,4. Jos käytetään SBT:tä, SBT katsotaan onnistuneeksi, kun seuraavat kriteerit täyttyvät vähintään 30 minuutin ajan, hoitava lääkäri tekee lopullisen päätöksen ekstubaatiosta:

• Hengitystiheys < 35/min
• Perifeerinen happisaturaatio > 90 %
• Nostaa sykettä ja verenpainetta alle 20 %
• Ei merkkejä ahdistuksesta ja hikoilusta Jos potilas on intuboitava uudelleen ja ventiloitava, PEEP-taso asetetaan yllä kuvatulla tavalla.

Sedaatio noudattaa paikallisia sedaatioohjeita kussakin osallistuvassa yksikössä. Yleisesti ottaen nämä ohjeet suosivat analgosedaation käyttöä hypnosedaation sijaan, boluksen käyttöä rauhoittavien aineiden jatkuvan infuusion sijaan ja sedaatiopisteiden käyttöä.

Tilastollinen analyysi:

• Tilastollinen analyysi perustuu aikomus-to-treat -periaatteeseen. Lisäksi suoritetaan protokollakohtainen analyysi tulosten luotettavuuden tarkistamiseksi.
• Ensisijainen tulos on hengityskonevapaiden päivien lukumäärä ja elossa 28 päivänä teho-osastolle saapumisen jälkeen. Nollahypoteesi tarkoittaa, että ventilaatio "rajoitetulla PEEP"-varrella on 10 % huonompi kuin "liberaalin PEEP"-varren ventilaatio. Jos 'rajoitetun PEEP'-haaran 95 %:n CI:n alemman tason yläraja on <10 %, alemmuuden nollahypoteesi hylätään. Jos ei-alempiarvoisuuskriteeri täyttyy, ensisijaisen päätepisteen paremmuuden toissijainen analyysi testataan. Sopivalla ei-parametrisella analyysimenetelmällä arvioidaan molempien PEEP-haarojen hengityskonevapaiden päivien kahden mediaanin välisen eron luottamusväli.
• Jatkuvat normaalijakautuneet muuttujat ilmaistaan ​​niiden keskiarvolla ja keskihajonnalla tai, jos ne eivät ole normaalijakautuneita, mediaaneina ja niiden kvartiilivälinä. Kategoriset muuttujat ilmaistaan ​​taajuuksina ja prosentteina. Ryhmien väliset erot jatkuvissa muuttujissa analysoidaan Studentsin t-testillä tai jos jatkuva data ei ole normaalijakaumassa, käytetään Mann-Whitney U -testiä. Kategorisia muuttujia verrataan Chi-neliötestiin tai Fisherin eksaktiin testiin tapauksen mukaan. Aikariippuvainen data ilmaistaan ​​Kaplan-Meier-käyrillä.
• Kustannustehokkuusanalyysi. Ehdotetun RCT:n ohella tehdään tulevaisuuden taloudellinen tutkimus. Taloudellinen arviointi keskittyy ensisijaisesti rajoitetulla PEEP:llä tapahtuvan ventilaation mahdollisiin hyötyihin verrattuna liberaaliin PEEP:iin ja siihen liittyviin terveydenhuoltokustannuksiin 28 päivän sisällä (RCT:n ensisijainen tulos). Incremental Cost Effectiveness Ratios (ICER) lasketaan TISS/NAS-pistekohtaisten lisäkustannusten perusteella, mikä on arvokas pistemäärä, joka heijastaa työtaakkaa ja resurssien käyttöä päivittäisessä tehohoitokäytännössä.
• Budjettivaikutusanalyysi (BIA) suunnitellaan ja toteutetaan ISPOR-ohjeistuksen mukaisesti. BIA arvioi valtakunnalliset taloudelliset/taloudelliset seuraukset siitä, että ei-ARDS-potilaita hoidetaan teho-osastolla ventilaatiolla rajoitetulla PEEP-tasolla tai vapaalla PEEP-tasolla. Analyysi perustuu tehohoitokustannusten laskuun (esim. hengityskonevapaita päiviä ja elossa päivänä 28) tutkimuksen aikana arvioiden mukaan.

Alatutkimukset:

RELAx-tutkimuksen osatutkimukset ('RELAxECHO', 'RELAxLUS' ja 'RELAxBiomarkkerit') tehdään potilaille, jotka on otettu Amsterdamin Akateemisen lääketieteellisen keskuksen teho-osastolle ja jotka ovat mukana RELAx-tutkimuksessa. Kunkin osatutkimuksen protokolla on kuvattu RELAx-protokollan liitteissä: liite IV 'RELAxECHO'; liite V ”RELAxLUS” ja liite VI ”RELAxBiomarkkerit”. Linkki RELAx-protokollaan ja osatutkimusten liitteet löytyvät kohdasta "viitteet".

RELAx-potilaan ilmoittautuminen alatutkimuksiin alkoi 25.7.2018, 25.7.2018 ja 4.12.2018 Akateemisessa lääkärikeskuksessa.