Pression expiratoire positive restreinte versus libérale chez les patients sans SDRA (RELAx)

Question de recherche:

La ventilation mécanique avec le niveau de PEP le plus bas possible, par rapport à la ventilation mécanique avec le niveau de PEP pratiquée actuellement, n'est-elle pas inférieure en nombre de jours sans ventilateur à J28 chez des patients sans SDRA ?

Étudier le design:

Essai national multicentrique, de non-infériorité, ouvert, randomisé et contrôlé chez des patients adultes intubés et ventilés en USI sans SDRA.

Centres :

13 centres aux Pays-Bas participeront à cet essai :

• Centre médical universitaire, Université d'Amsterdam
• Hôpital Amphia, Bréda
• Hôpitaux Gelre, Apeldoorn
• HagaZiekenhuis, Den Haag
• Cliniques Isala, Zwolle
• Centre médical universitaire de Maastricht, Maastricht
• Centre médical Haaglanden, La Haye
• Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam
• Hôpital Rijnstate, Arnhem
• Spaarne Gasthuis, Hoofddorp et Hoofddorp
• Hôpital Sint Antonius, Nieuwegein
• Centre médical VU, Amsterdam
• Westfriesgasthuis, Hoorn

Surveillance:

La surveillance de la sécurité des patients et l'examen des problèmes de sécurité sont effectués par un comité indépendant désigné de sécurité et de surveillance des données (DSMB). Le DSMB veille à l'éthique de la conduite de l'étude conformément à la déclaration d'Helsinki.

Population étudiée :

Patients adultes en unité de soins intensifs (USI) sans SDRA avec une durée prévue de ventilation d'au moins 24 heures, dans l'heure qui suit le début ou l'admission à l'USI s'ils sont déjà intubés et ventilés.

Calcul de la taille de l'échantillon :

Le calcul de la taille du groupe est axé sur la démonstration de la non-infériorité. Lorsque la taille de l'échantillon dans chacun est de 445, un test t de non-infériorité unilatéral (ciblant un seuil de signification de 0,05) pour la différence des moyennes des données normalisées transformées en log a une puissance de 80 % pour rejeter l'hypothèse nulle selon laquelle le nombre de VFD-28 dans le bras « PEP restreinte » est inférieur au nombre de VFD-28 dans le bras « PEP libérale » d'une marge de 10 % en anticipant sur un coefficient d'une variation de 0,70 (www.stichting-nice .nl), en faveur de l'hypothèse alternative selon laquelle le nombre de VFD-28 dans le bras 'PEP restreinte' est non inférieur.

Le choix d'une marge de 10 % est motivé par ce qui est considéré comme acceptable d'un point de vue clinique comme la réduction maximale acceptable de la période sans ventilateur pour la non-infériorité. Cliniquement, cette marge signifie qu'une augmentation de > 10 % de la durée de la ventilation mécanique réduira le VFD-28 avec > 12 heures (calculé sur la durée moyenne attendue de la ventilation mécanique de 5 jours) (www.stichting-nice.nl) , qui sera considéré comme inférieur. Pour permettre un abandon anticipé de 10 %, un total de 980 patients seront inclus.

Méthodes :

Les patients des unités de soins intensifs (USI) participantes sont sélectionnés pour leur éligibilité et randomisés dans l'heure suivant le début de la ventilation invasive ou, s'ils sont déjà intubés et ventilés avant l'admission, lors de l'admission en USI. Les données démographiques des patients dépistés indépendamment du respect des critères d'inscription seront enregistrées (registre : âge, sexe, type de chirurgie).

La randomisation sera effectuée à l'aide d'un site Web dédié, protégé par mot de passe et crypté SSL. La séquence de randomisation est générée par un logiciel informatique de randomisation dédié. En raison de la nature de l'intervention, la mise en aveugle n'est pas possible.

Les patients sont répartis au hasard selon un ratio 1:1 dans le bras « PEP restreinte » (c'est-à-dire niveau de PEP le plus bas possible, 0-5 cm H2O) ou au bras « PEP libérale » (c'est-à-dire un niveau de PEP de 8 cm H2O, le niveau de PEP médian appliqué aux Pays-Bas)

Les modes de ventilation autorisés sont : la ventilation à volume contrôlé ou à pression contrôlée et la ventilation assistée par pression. Les modes automatisés, en particulier ceux qui modifient automatiquement la PEP et la FiO2, ne sont jamais autorisés. Avec la ventilation à volume contrôlé et à pression contrôlée, le rapport inspiration/expiration est fixé à 1:2. Avec la ventilation à volume contrôlé, le temps d'inspiration et la pause sont respectivement réglés sur 25 % et 10 %. Avec la ventilation d'aide inspiratoire, l'augmentation de pression la plus élevée possible est choisie et le cycle d'arrêt est réglé à 25 %. La taille du volume courant est comprise entre 6 et 8 ml/kg de poids corporel prévu, qui est calculé selon la formule suivante 50 + 0,91 x (centimètres de hauteur - 152,4) pour les mâles et 45,5 + 0,91 x (centimètres de hauteur - 152,4) pour les femelles . La fréquence respiratoire est ajustée pour obtenir un pH sanguin artériel normal (7,35 à 7,45). En cas d'acidose ou d'alcalose métabolique, une PaCO2 inférieure ou supérieure à la normale peut être acceptée, ce qui est laissé à l'appréciation du médecin traitant. Les manœuvres de recrutement sont autorisées lorsqu'elles sont jugées nécessaires, mais la décision d'effectuer une manœuvre de recrutement est également laissée à la discrétion du médecin traitant.

- Les patients randomisés dans le bras « PEP restreinte » commencent avec un niveau de PEP de 5 cm H2O et avec une fraction d'oxygène inspirée (FiO2) comprise entre 0,21 et 0,6. L'objectif est de ventiler avec le niveau de PEP le plus bas possible résultant en un niveau d'oxygénation acceptable. Pour cela, l'opérateur, généralement l'infirmière de soins intensifs traitante, réduira le niveau de PEP par paliers de 1 cm H2O jusqu'à un niveau minimum de 0 cm H2O. Toutes les 15 minutes, le niveau de PEP est réduit de 1 cm H2O, tant que la lecture de l'oxymétrie de pouls indique une SpO2 > 92 % ou que les gaz du sang artériel indiquent une PaO2 > 8 kPa. Ensuite, la ventilation se poursuit avec le niveau de PEP le plus bas auquel SpO2 > 92 % ou PaO2 > 8 kPa, en utilisant une FiO2 comprise entre 0,21 et 0,6. Dans le cas où la SpO2 tombe en dessous de 92 % ou la PaO2 tombe en dessous de 8 kPa, de brèves périodes jusqu'à 5 minutes peuvent être tolérées, la FiO2 est d'abord augmentée jusqu'à un maximum de 0,6 avant que la PEP ne soit augmentée par paliers de 1 cm H2O jusqu'à 5 cm H2O.

Ces soi-disant diminutions du niveau de PEP sont autorisées aussi souvent que souhaité, mais avec un minimum de trois par quart d'infirmière en soins intensifs.

Les patients sont sevrés du ventilateur et extubés par voie trachéale en utilisant le niveau de PEP le plus bas.

- Les patients randomisés dans le bras « PEP libérale » commencent avec un niveau de PEP de 8 cm H2O et avec une FiO2 entre 0,21 et 0,6. L'objectif est de ventiler le patient principalement à ce niveau de PEP jusqu'à l'extubation trachéale. Pour cela, l'opérateur augmentera le niveau de PEP, si un niveau de < 8 cm H2O a été utilisé, à 8 cm H2O en une seule étape. Ensuite, la ventilation se poursuit à 8 cm H2O avec une FiO2 comprise entre 0,21 et 0,6. Dans le cas où la SpO2 tombe en dessous de 92 % ou la PaO2 tombe en dessous de 8 kPa, la FiO2 est d'abord augmentée jusqu'à un maximum de 0,6 avant que le niveau de PEP ne soit encore augmenté.

Les patients sont sevrés du ventilateur et extubés par voie trachéale en utilisant un niveau de PEP de 8 cm H2O. Si préféré, le niveau de PEP peut être réglé à 5 cm H2O pendant une à deux heures juste avant l'extubation trachéale, laissé à la discrétion du médecin traitant.

- Les plages cibles d'oxygénation pour la SpO2 et la PaO2 sont respectivement de 92 % à 96 % et de 8 kPa à 11,5 kPa. L'oxygénation sera maintenue dans les plages cibles principalement en ajustant le FiO2, qui est généralement réglé entre 0,21 et 0,6 pour maintenir les plages cibles d'oxygénation. La cible d'oxygénation est principalement évaluée par la saturation périphérique (SpO2) mesurée par oxymétrie de pouls et uniquement en cas de lecture non fiable, l'oxygénation sera évaluée par la pression artérielle en oxygène du sang (PaO2).

Pour les patients chez qui le risque d'hypoxémie sévère pourrait devenir inacceptable au cours de l'essai (par exemple, chez les patients qui développent : une ischémie cardiaque en cours due à un infarctus cardiaque et à un échec de revascularisation, une ischémie cérébrale retardée après une hémorragie sous-arachnoïdienne, une pression intracrânienne augmentée et incontrôlable (de ≥ 18 mmHg), une fasciite nécrosante ou une anémie sévère incurable comme chez les Témoins de Jéhovah), les plages cibles d'oxygénation peuvent être augmentées à SpO2 et PaO2 de 94 % à 96 %, et de 9 kPa à 11,5 kPa, respectivement.

- Chez tous les patients qui reçoivent une ventilation assistée, trois fois par jour, il convient de tester si le patient accepte la ventilation assistée ; cela doit également être essayé lorsqu'un patient présente une activité des muscles respiratoires pendant la ventilation assistée.

Le médecin traitant décide quand procéder à l'extubation trachéale d'un patient, en fonction des critères généraux d'extubation (c. réactif et coopératif, réflexe de toux adéquat, oxygénation adéquate avec FiO2 ≤ 0,4, stabilité hémodynamique, pas d'arythmie incontrôlée et une température rectale > 36 Celsius et après avoir réussi un essai de respiration spontanée (SBT) avec une pièce en T ou une ventilation avec un support minimal ( niveau d'aide inspiratoire < 10 cm H2O) et FiO2 ≤ 0,4. En cas d'utilisation de SBT, une SBT est jugée réussie lorsque les critères suivants sont remplis pendant au moins 30 minutes, le médecin traitant prend la décision finale d'extubation :

• Fréquence respiratoire < 35/min
• Saturation périphérique en oxygène > 90 %
• Augmentation < 20 % de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle
• Aucun signe d'anxiété ni de diaphorèse Si un patient doit être ré-intubé et ventilé, le niveau de PEP est réglé comme décrit ci-dessus.

La sédation suit les directives locales pour la sédation dans chaque unité participante. En général, ces lignes directrices favorisent l'utilisation de l'analgo-sédation par rapport à l'hypno-sédation, l'utilisation d'un bolus plutôt que la perfusion continue d'agents sédatifs et l'utilisation de scores de sédation.

Analyses statistiques:

• L'analyse statistique sera basée sur le principe de l'intention de traiter. De plus, une analyse par protocole sera effectuée pour vérifier la robustesse des résultats.
• Le critère de jugement principal est le nombre de jours sans ventilateur et en vie au jour 28 après l'admission aux soins intensifs. L'hypothèse nulle implique que la ventilation avec le bras « PEP restreinte » est inférieure d'une marge de 10 % à la ventilation avec le bras « PEP libérale ». Si la limite supérieure de l'IC à 95 % pour l'infériorité du bras « PEP restreinte » est < 10 %, l'hypothèse nulle d'infériorité est rejetée. Si le critère de non-infériorité est satisfait, alors une analyse secondaire du critère principal de supériorité sera testée. Avec une méthode d'analyse non paramétrique appropriée, l'intervalle de confiance pour la différence entre les deux médianes des jours sans ventilateur des deux bras PEP sera évalué.
• Les variables continues normalement distribuées seront exprimées par leur moyenne et leur écart-type ou, lorsqu'elles ne sont pas normalement distribuées, sous forme de médianes et de leurs écarts interquartiles. Les variables catégorielles seront exprimées en fréquences et en pourcentages. Les différences entre les groupes dans les variables continues seront analysées avec le test t de Student ou si les données continues ne sont pas distribuées normalement, le test U de Mann-Whitney sera utilisé. Les variables catégorielles seront comparées au test du chi carré ou au test exact de Fisher, selon le cas. Les données dépendant du temps seront exprimées avec des courbes de Kaplan-Meier.
• Analyse coût-efficacité. Parallèlement à l'ECR proposé, une étude économique prospective sera réalisée. L'évaluation économique se concentre principalement sur les avantages potentiels de la ventilation avec PEP restreinte par rapport à la PEP libérale et les coûts de soins de santé associés dans les 28 jours (le résultat principal de l'ECR). Les ratios coût-efficacité incrémentiels (ICER) seront calculés en fonction des coûts supplémentaires par point TISS/NAS, un score précieux reflétant la charge de travail et l'utilisation des ressources dans la pratique quotidienne des soins intensifs.
• Une analyse d'impact budgétaire (BIA) sera conçue et exécutée conformément aux directives de l'ISPOR. La BIA évaluera les conséquences économiques/financières à l'échelle nationale de l'adoption du traitement des patients non atteints de SDRA à l'USI avec une ventilation avec un niveau de PEP restreint ou un niveau de PEP libéral à l'avenir. L'analyse sera basée sur la diminution des coûts des soins intensifs (par ex. jours sans respirateur et en vie au jour 28) tel qu'estimé au cours de l'étude.

Sous-études :

Des sous-études de l'étude RELAx (« RELAxECHO », « RELAxLUS » et « RELAxBiomarkers ») sont réalisées chez des patients admis à l'unité de soins intensifs de l'Academic Medical Center d'Amsterdam et qui sont inscrits à l'étude RELAx. Le protocole de chaque sous-étude est décrit dans les annexes du protocole RELAx : annexe IV 'RELAxECHO' ; annexe V 'RELAxLUS' et annexe VI 'RELAxBiomarkers'. Le lien vers le protocole RELAx, y compris les annexes pour les sous-études, se trouve sous « références ».

L'inscription du patient RELAx dans les sous-études a commencé le 25 juillet 2018, le 25 juillet 2018 et le 4 décembre 2018 au centre médical universitaire.