健康な男性ボランティアにおける[14C]ロルラチニブ（PF-06463922）代謝の単回投与研究
健康な男性ボランティアにおける[14c]ロルラチニブ（Pf-06463922）の代謝を調査するための第1相非盲検、放射性標識、単回投与研究
6 人の健康な男性ボランティアを対象としたこの非盲検放射性標識 100 mg 単回投与試験は、ロルラチニブのヒト代謝の理解を深めるために設計されました。 [14C]ロルラチニブを使用した以前の放射性標識研究 (研究 B7461004) では、血漿中の予想外の主要代謝物が特定されました。ロルラチニブのアミド結合と芳香族エーテル結合の切断から生じる安息香酸代謝物 (M8) で、循環放射能の 21.0% を占めます。 しかし、カルボニル炭素上の 14C 放射性標識の位置により、この切断から生じるロルラチニブのより大きなフラグメントであるピリド-ピラゾール部分構造の代謝運命は決定できませんでした。 この現在の研究では、放射性標識はピラゾール環上にあり、M8 代謝産物の形成中に切断されたロルラチニブ分子のピリド-ピラゾール部分の代謝運命をモニタリングすることができます。 M8は放射性標識されないため、血漿中の濃度は検証済みのアッセイを使用して決定されます。
サンプル サイズ 6 は、血漿、尿、および糞便サンプルの収集が完了し、少なくとも 4 人の完全に評価可能な被験者を確保するために選択されました。 これは、代謝プロファイリングの評価を含むマスバランス/ADME 研究に使用される標準サンプルサイズであり、経験的データや仮説検定基準に基づいていません。
放射性標識成分の代謝プロファイリングは、プールされた血漿サンプル、および投与後14日目まで、または次の早期放出基準のいずれかが満たされるまで排泄された累積尿および糞便に対して実行されます。 、または 2) 投与された放射能の 1% 未満が連続 2 日間の排泄物から回収されている (すなわち、尿 + 糞の合計が連続 2 日間で 1% 未満でなければならない)。 ロルラチニブとその非標識 M8 代謝物の両方の血漿中濃度は、検証済みのアッセイを使用して分析されます。 この研究からの情報は、研究 B7461004 からの代謝プロファイリングの結果を補完し、潜在的な薬物間相互作用 (DDI) の評価と、ロルラチニブを使用した他の DDI 研究の必要性を導くのに役立ちます。
バンクされた生体試料は、研究を行う目的で収集されます。 探索的分析のために生体試料を収集することで、治験薬の作用機序をよりよく理解し、例えば、試験開始前には予想されなかった暴露、忍容性、安全性、および/または有効性の違いについて説明を求めることが可能になります。
調査の概要
詳細な説明
約 6 人の健康な男性ボランティアを対象としたこの非盲検、放射性標識、100 mg 単回投与試験は、ロルラチニブのヒト代謝の理解を深めるために設計されました。 [14C]ロルラチニブを使用した以前の放射性標識研究 (研究 B7461004) では、血漿中の予想外の主要代謝物が特定されました。ロルラチニブのアミド結合と芳香族エーテル結合の切断によって生じる安息香酸代謝産物 (M8、PF-06895751) は、循環放射能の 21.0%、または血漿中の M8 とロルラチニブの AUC パーセント比の約 47.3% を占めています。 しかし、カルボニル炭素上の 14C 放射性標識の位置により、この切断から生じるロルラチニブのより大きなフラグメントであるピリド-ピラゾール部分構造の代謝運命は決定できませんでした。 この現在の研究では、放射性標識はピラゾール環上にあり、M8 代謝産物の形成中に切断されたロルラチニブ分子のピリド-ピラゾール部分の代謝運命をモニタリングすることができます。 M8 代謝物は放射性標識されないため、血漿中のその濃度は、検証済みの液体クロマトグラフィー タンデム質量分析 (LC/MS/MS) アッセイを使用して決定されます。
血漿、尿、および糞便サンプルの収集が完了した少なくとも 4 人の完全に評価可能な被験者を確保するために、約 6 のサンプル サイズが選択されました。 これは、代謝プロファイリングの評価を含むマスバランス/ADME 研究に使用される標準サンプルサイズであり、経験的データや仮説検定基準に基づいていません。
放射性標識成分の代謝プロファイリングは、プールされた血漿サンプル、および投与後14日目まで、または早期放出基準の1つが満たされるまで排泄された累積尿および糞便に対して実行されます。 早期放出基準は次のとおりです。1) 投与された放射能の少なくとも 90% が排泄物から回収される、または 2) 連続 2 日間の排泄物から回収される投与された放射能が 1% 未満である (すなわち、尿 + 糞の合計が 1 未満でなければならない)。 2 日間連続で %)。 ロルラチニブとその非標識 M8 代謝物の両方の血漿中濃度は、検証済みのアッセイを使用して分析されます。 この研究からの情報は、研究 B7461004 からの代謝プロファイリングの結果を補完し、潜在的な薬物間相互作用 (DDI) の評価と、ロルラチニブを使用した他の DDI 研究の必要性を導くのに役立ち、考えられる原因の理解に役立ちます。これは、ロルラチニブ 100 mg の単回投与とリファンピン 600 mg の QD を併用した DDI 試験 (試験 B7461011) からの予想外の結果です。
バンクされた生体試料は、研究を行う目的で収集されます。具体的な用途については、保存された生体試料のセクションに記載されています。 デオキシリボ核酸 (DNA)、リボ核酸 (RNA)、タンパク質、および治療によく反応する被験者と治療にあまり反応しない被験者の代謝産物の変動パターンを比較することは、特定の治療の対象となる被験者の最も適切なグループをより適切に定義するのに役立つ可能性があります。 . 探索的ファーマコゲノミクス/ゲノミクス/バイオマーカー分析のために生体試料を収集し、それらを生体試料バンク システム (BBS) に保持することで、治験薬の作用機序をよりよく理解し、曝露、忍容性、安全性などの違いについて説明を求めることが可能になります。および/または研究の開始前に予想されなかった有効性。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
アクセスの拡大
連絡先と場所
研究場所
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Wisconsin
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Madison、Wisconsin、アメリカ、53704
- Covance Clinical Research Unit Inc.
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 健康な（臨床的に関連する異常がない）男性、スクリーニング時に18〜55歳。
- BMI 17.5-30.5 キロ/平方メートル;および総体重が 50 kg (110 ポンド) を超える。
- -被験者が研究のすべての関連する側面について知らされたことを示す、個人的に署名され、日付が記入されたインフォームドコンセント文書の証拠。
- -予定されたすべての訪問、治療計画、臨床検査、およびその他の研究手順を喜んで順守できる。
除外基準:
- -臨床的に重要な血液、腎臓、内分泌、肺、胃腸、心血管、肝臓、精神、神経、またはアレルギー疾患（薬物アレルギーを含むが、季節性アレルギーを除く）の証拠または病歴。
- -薬物吸収に影響を与える可能性のある状態（例、胃切除術）。
- 陽性の尿薬物検査。
- -スクリーニング前の6か月以内に週に14杯を超える定期的なアルコール消費の履歴。
- -30日以内（または現地の要件によって決定される）または治験薬の投与前の5半減期（いずれか長い方）以内の治験薬による治療。
- スクリーニング 少なくとも 5 分間の安静後、血圧が 140 mm Hg（収縮期）または 90 mm Hg（拡張期）以上。 スクリーニング時に収縮期血圧または拡張期血圧が高い場合は、2 回繰り返して 3 つの血圧値の平均値を使用します。
- スクリーニング 仰臥位 12 誘導 ECG QTc 間隔 >450 ミリ秒または QRS 間隔 >120 ミリ秒、または PR 間隔 > 180 ミリ秒。 QTc または QRS が超過した場合、ECG をさらに 2 回繰り返し、3 回の QTc または QRS の平均を使用する必要があります。
- -スクリーニング時の臨床検査で次の異常のいずれかを有する被験者（および単一の繰り返しで確認）：ASTまたはALTレベル> 1.0×ULN;総ビリルビン値 > 1.5 × ULN。 -ギルバート症候群の病歴がある場合、直接ビリルビンレベルが≤ULNである場合、被験者は適格です。
- -治験薬投与前の7日または5半減期（いずれか長い方）以内の処方薬または非処方薬および栄養補助食品の使用。 アセトアミノフェンは、1 日 1 g までの用量で使用できます。 治験依頼者の承認後、非処方薬の限定使用が許可される場合があります。 ハーブサプリメントおよびホルモン補充療法は、治験薬投与の少なくとも28日前に中止されている必要があります。
- -投与前60日以内に〜1パイント（500 mL）以上の献血（血漿を除く）。
- -HIV、B型肝炎、またはC型肝炎の病歴; HIV、HepBsAg、HepBcAb、または HCVAb の陽性検査。
- ライフスタイル要件セクションの基準を順守したくない、または順守できない。
- 研究の実施に直接関与する治験責任医師の施設スタッフメンバーとその家族、治験責任医師が監督する施設スタッフメンバー、または治験の実施に直接関与する家族を含むファイザーの従業員である被験者。
- -最近（過去1年以内）または積極的な自殺念慮または行動を含むその他の急性または慢性の医学的または精神医学的状態 研究への参加または治験薬の投与に関連するリスクを高める可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性がある実験室の異常。
- 不規則な排便の病歴、例えば、下痢または便秘の定期的なエピソード、過敏性腸症候群または乳糖不耐症。
- -以前の放射性ヌクレオチド研究に登録されているか、スクリーニング前の12か月以内に放射線療法を受けたか、または総放射能が許容線量を超えるような場合（つまり、年間5レムの職業被ばく）。
- 職業が放射線への被ばくまたは放射線被ばくの監視を必要とする対象。
- -投与前90日以内にタバコを使用した被験者。
- 現在妊娠中のパートナーを持つ男性被験者; -このプロトコルで概説されているように、研究期間中および治験薬の最終投与後少なくとも90日間、2つの非常に効果的な避妊方法を使用したくない、または使用できない子供を父親にすることができる男性被験者。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：BASIC_SCIENCE
- 割り当て：NA
- 介入モデル：SINGLE_GROUP
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：処理
[14C]ロルラチニブ
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[14C]ロルラチニブの即席調合経口溶液（約100mg/100μCi）
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ロルラチニブの代謝プロファイリングは、血漿、尿、および糞便サンプルで決定されます。
時間枠：評価は投与後14日までに行われます
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放射性標識された各薬物関連物質 (親および各代謝産物) のパーセント (%) は、血漿、尿、および糞便で決定されます。
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評価は投与後14日までに行われます
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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血漿中の最大曝露量は、ロルラチニブ、M8 代謝物、および総放射能について決定されます。
時間枠：評価は投与後14日までに行われます
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Cmax (観察された最大血漿濃度) は、各検体のデータから直接報告されます
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評価は投与後14日までに行われます
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血漿中の最大曝露時間は、ロルラチニブ、M8 代謝物、および総放射能について決定されます。
時間枠：評価は投与後14日までに行われます
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Tmax (Cmax の時間) は、最初の Cmax 発生の時間として、各分析物のデータから直接報告されます
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評価は投与後14日までに行われます
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ロルラチニブ、M8 代謝物、および総放射能について、定量化可能な最後の濃度までの曝露量が決定されます。
時間枠：評価は投与後14日までに行われます
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AUClast (時間 0 から最後の定量化可能な濃度の時間までの血漿濃度時間プロファイルの下の面積) は、各分析物の血漿濃度データから、線形/対数台形法を使用して決定されます。
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評価は投与後14日までに行われます
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血漿中の総暴露量は、ロルラチニブ、M8 代謝物、および総放射能について決定されます。
時間枠：評価は投与後14日までに行われます
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AUCinf (0 時間外挿から無限時間までの血漿濃度時間プロファイル下の面積) は、各検体の血漿濃度データから、線形/対数台形法を使用して決定されます。
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評価は投与後14日までに行われます
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血漿中の最終消失半減期は、ロルラチニブ、M8 代謝物、総放射能の経時的な血漿プロファイルから推定されます。
時間枠：評価は投与後14日までに行われます
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t1/2 (見かけの終末消失半減期) は、血漿濃度対時間プロットの終末部分から各分析物について推定されます
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評価は投与後14日までに行われます
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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総放射能の相対的排泄経路
時間枠：評価は投与後14日までに行われます
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尿および糞中の総放射能の回収率 (投与量の%)。
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評価は投与後14日までに行われます
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協力者と研究者
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出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
その他の研究ID番号
- B7461017
- 14C ADME (他の：Alias Study Number)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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[14C]ロルラチニブの臨床試験
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Arcus Biosciences, Inc.Gilead Sciences完了
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BiogenDenali Therapeutics Inc.完了
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Athira PharmaAlturas Analytics, Inc.; Labcorp Drug Development Inc完了