Estudio de dosis única del metabolismo de [14C]lorlatinib (PF-06463922) en voluntarios varones sanos
Un estudio de fase 1 abierto, radiomarcado y de dosis única para investigar el metabolismo de [14c]lorlatinib (Pf-06463922) en voluntarios varones sanos
Este estudio abierto, radiomarcado, de dosis única de 100 mg en 6 voluntarios masculinos sanos ha sido diseñado para mejorar la comprensión del metabolismo humano de lorlatinib. Un estudio previo con radiomarcador que utilizó [14C]lorlatinib (estudio B7461004) identificó un metabolito principal inesperado en el plasma; un metabolito del ácido benzoico (M8) resultante de la escisión de los enlaces amida y éter aromático de lorlatinib, que representa el 21,0 % de la radiactividad circulante. Sin embargo, debido a la posición del radiomarcador 14C en el carbono del carbonilo, no se pudo determinar el destino metabólico del fragmento más grande de lorlatinib resultante de esta escisión, la subestructura de piridopirazol. En este estudio actual, la radiomarca estará en el anillo de pirazol, lo que permitirá controlar el destino metabólico de la parte de pirido-pirazol de la molécula de lorlatinib escindida durante la formación del metabolito M8. Dado que M8 no estará radiomarcado, sus concentraciones en plasma se determinarán mediante un ensayo validado.
El tamaño de la muestra de 6 se seleccionó para garantizar al menos 4 sujetos completamente evaluables con colecciones completas de muestras de plasma, orina y heces. Este es un tamaño de muestra estándar utilizado para estudios de balance de masa/ADME que incluyen la evaluación de perfiles metabólicos y no se basa en datos empíricos o criterios de prueba de hipótesis.
El perfil metabólico de los componentes marcados radiactivamente se realizará en muestras de plasma agrupadas, así como en orina y heces acumuladas excretadas hasta el día 14 después de la dosis o hasta que se cumpla uno de los siguientes criterios de liberación temprana: 1) recuperación en las excretas de al menos el 90 % de la radiactividad administrada , o 2) menos del 1 % de la radiactividad administrada se recuperó en las excretas de dos días consecutivos (es decir, el total de orina + heces debe ser <1 % en 2 días consecutivos). Las concentraciones plasmáticas tanto de lorlatinib como de su metabolito M8 no marcado se analizarán mediante ensayos validados. La información de este estudio complementará los resultados del perfil metabólico del estudio B7461004, ayudará a guiar en la evaluación de posibles interacciones farmacológicas (DDI) y la necesidad de otros estudios DDI con lorlatinib.
Los bioespecímenes almacenados se recolectarán con el fin de realizar investigaciones. La recolección de muestras biológicas para análisis exploratorios permite comprender mejor el mecanismo de acción del producto en investigación y buscar explicaciones para las diferencias, por ejemplo, en exposición, tolerabilidad, seguridad y/o eficacia no anticipadas antes del comienzo del estudio.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este estudio abierto, radiomarcado, de dosis única de 100 mg en aproximadamente 6 voluntarios masculinos sanos ha sido diseñado para mejorar la comprensión del metabolismo humano de lorlatinib. Un estudio previo con radiomarcador que utilizó [14C]lorlatinib (estudio B7461004) identificó un metabolito principal inesperado en el plasma; un metabolito del ácido benzoico (M8, PF-06895751) resultante de la escisión de los enlaces amida y éter aromático de lorlatinib, que representa el 21,0 % de la radiactividad circulante o ~ 47,3 % de la relación porcentual del AUC de M8 plasmático a lorlatinib. Sin embargo, debido a la posición del radiomarcador 14C en el carbono del carbonilo, no se pudo determinar el destino metabólico del fragmento más grande de lorlatinib resultante de esta escisión, la subestructura de piridopirazol. En este estudio actual, la radiomarca estará en el anillo de pirazol, lo que permitirá controlar el destino metabólico de la parte de pirido-pirazol de la molécula de lorlatinib escindida durante la formación del metabolito M8. Dado que el metabolito M8 no se radiomarcará, sus concentraciones en plasma se determinarán mediante un ensayo de espectrometría de masas en tándem (LC/MS/MS) de cromatografía líquida validado.
Se seleccionó el tamaño de la muestra de aproximadamente 6 para garantizar al menos 4 sujetos completamente evaluables con colecciones completas de muestras de plasma, orina y heces. Este es un tamaño de muestra estándar utilizado para estudios de balance de masa/ADME que incluyen la evaluación de perfiles metabólicos y no se basa en datos empíricos o criterios de prueba de hipótesis.
El perfil metabólico de los componentes radiomarcados se realizará en muestras de plasma agrupadas, así como en orina y heces acumuladas excretadas hasta el día 14 después de la dosis o hasta que se cumpla uno de los criterios de liberación temprana. Los criterios de liberación anticipada son: 1) recuperación en las excretas de al menos el 90 % de la radiactividad administrada, o 2) menos del 1 % de la radiactividad administrada recuperada en las excretas durante dos días consecutivos (es decir, el total de orina + heces debe ser <1 % en 2 días consecutivos). Las concentraciones plasmáticas tanto de lorlatinib como de su metabolito M8 no marcado se analizarán mediante ensayos validados. La información de este estudio complementará los resultados del perfil metabólico del estudio B7461004, ayudará a orientar la evaluación de posibles interacciones farmacológicas (DDI) y la necesidad de otros estudios de DDI con lorlatinib, y ayudará a comprender las posibles causas de los hallazgos inesperados de un estudio DDI en el que se coadministró una dosis única de 100 mg de lorlatinib con 600 mg de rifampicina QD (estudio B7461011).
Los bioespecímenes almacenados se recolectarán con el fin de realizar investigaciones; los usos específicos se describen en la sección Muestras biológicas almacenadas. La comparación de los patrones de variación de ácido desoxirribonucleico (ADN), ácido ribonucleico (ARN), proteínas y metabolitos de los sujetos que responden bien y los que responden mal al tratamiento puede ayudar a definir mejor el grupo de sujetos más apropiado en el que dirigirse a un tratamiento determinado . La recolección de bioespecímenes para análisis exploratorios de farmacogenómica/genómica/biomarcadores y su retención en el Sistema de banco de bioespecímenes (BBS) hace posible comprender mejor el mecanismo de acción del producto en investigación y buscar explicaciones para las diferencias en, por ejemplo, exposición, tolerabilidad, seguridad, y/o eficacia no anticipada antes del comienzo del estudio.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Acceso ampliado
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Wisconsin
-
Madison, Wisconsin, Estados Unidos, 53704
- Covance Clinical Research Unit Inc.
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Hombres sanos (sin anomalías clínicamente relevantes), de 18 a 55 años en el momento de la selección.
- IMC de 17.5-30.5 kg/m2; y un peso corporal total >50 kg (110 lb).
- Evidencia de un documento de consentimiento informado firmado personalmente y fechado que indique que el sujeto ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio.
- Dispuesto y capaz de cumplir con todas las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
Criterio de exclusión:
- Evidencia o antecedentes de enfermedades hematológicas, renales, endocrinas, pulmonares, gastrointestinales, CV, hepáticas, psiquiátricas, neurológicas o alérgicas clínicamente significativas (incluidas las alergias a medicamentos, pero excluyendo las alergias estacionales).
- Cualquier condición que posiblemente afecte la absorción del fármaco (p. ej., gastrectomía).
- Una prueba de drogas en orina positiva.
- Antecedentes de consumo habitual de alcohol superior a 14 bebidas/semana en los 6 meses anteriores a la selección.
- Tratamiento con un fármaco en investigación dentro de los 30 días (o según lo determinen los requisitos locales) o 5 semividas anteriores a la dosis del producto en investigación (lo que sea más largo).
- Cribado PA ≥ 140 mm Hg (sistólica) o 90 mm Hg (diastólica) después de al menos 5 minutos de descanso. Si la PA sistólica o diastólica es más alta en la selección, repita 2 veces y use un promedio de 3 valores de PA.
- Detección en decúbito supino ECG de 12 derivaciones Intervalo QTc >450 ms o intervalo QRS >120 ms, o intervalo PR > 180 ms. Si QTc o QRS exceden, se debe repetir el ECG 2 veces más y se debe usar el promedio de los 3 QTc o QRS.
- Sujetos con CUALQUIERA de las siguientes anomalías en las pruebas de laboratorio clínico en la selección (y confirmadas con una sola repetición): nivel de AST o ALT > 1,0 × LSN; Nivel de bilirrubina total > 1,5 × LSN. Si tiene antecedentes de síndrome de Gilbert, el sujeto sería elegible siempre que el nivel de bilirrubina directa sea ≤ LSN.
- Uso de medicamentos con o sin receta y suplementos dietéticos dentro de los 7 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la dosis del fármaco del estudio. El acetaminofén se puede usar en dosis de hasta 1 g/día. Se puede permitir el uso limitado de medicamentos no recetados después de la aprobación del patrocinador. Los suplementos a base de hierbas y la terapia de reemplazo hormonal deben haberse interrumpido al menos 28 días antes de la dosis del fármaco del estudio.
- Donación de sangre (excluyendo plasma) de ~ 1 pinta (500 ml) o más dentro de los 60 días anteriores a la dosificación.
- Antecedentes de VIH, hepatitis B o hepatitis C; prueba positiva para VIH, HepBsAg, HepBcAb o HCVAb.
- No quiere o no puede cumplir con los criterios de la sección Requisitos de estilo de vida.
- Miembros del personal del sitio del investigador directamente involucrados en la realización del estudio y sus familiares, miembros del personal del sitio supervisados por el investigador o sujetos que sean empleados de Pfizer, incluidos sus familiares, directamente involucrados en la realización del estudio.
- Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica, incluida la idea o el comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo, o anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
- Antecedentes de evacuaciones intestinales irregulares, por ejemplo, episodios regulares de diarrea o estreñimiento, síndrome del intestino irritable o intolerancia a la lactosa.
- Inscritos en un estudio previo de radionucleótidos o que hayan recibido radioterapia dentro de los 12 meses anteriores a la selección o tal que la radiactividad total exceda la dosimetría aceptable (es decir, exposición ocupacional de 5 rem por año).
- Sujetos cuya ocupación requiera exposición a la radiación o monitoreo de la exposición a la radiación.
- Sujetos que han consumido tabaco dentro de los 90 días anteriores a la dosificación.
- Sujetos masculinos con parejas actualmente embarazadas; sujetos masculinos capaces de engendrar hijos que no quieran o no puedan usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos como se describe en este protocolo durante la duración del estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis del producto en investigación.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: CIENCIA BÁSICA
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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EXPERIMENTAL: tratamiento
[14C]lorlatinib
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Solución oral preparada extemporáneamente de [14C]lorlatinib (aproximadamente 100 mg/100 µCi)
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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El perfil metabólico de lorlatinib se determinará en muestras de plasma, orina y heces.
Periodo de tiempo: Las evaluaciones se realizarán hasta 14 días después de la dosis.
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Se determinará el porcentaje (%) de cada material radiomarcado relacionado con el fármaco (padre y cada metabolito) en plasma, orina y heces.
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Las evaluaciones se realizarán hasta 14 días después de la dosis.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Se determinará la exposición máxima en plasma para lorlatinib, el metabolito M8 y la radiactividad total
Periodo de tiempo: Las evaluaciones se realizarán hasta 14 días después de la dosis.
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La Cmax (concentración plasmática máxima observada) se informará directamente de los datos de cada analito
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Las evaluaciones se realizarán hasta 14 días después de la dosis.
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Se determinará el tiempo de exposición máxima en plasma para lorlatinib, el metabolito M8 y la radiactividad total
Periodo de tiempo: Las evaluaciones se realizarán hasta 14 días después de la dosis.
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Tmax (Tiempo de Cmax) se informará directamente de los datos de cada analito como tiempo de la primera aparición de Cmax
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Las evaluaciones se realizarán hasta 14 días después de la dosis.
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Se determinará la exposición hasta la última concentración cuantificable para lorlatinib, el metabolito M8 y la radiactividad total
Periodo de tiempo: Las evaluaciones se realizarán hasta 14 días después de la dosis.
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AUClast (Área bajo el perfil temporal de la concentración plasmática desde el momento 0 hasta el momento de la última concentración cuantificable) se determinará mediante el método lineal/logarítmico trapezoidal, a partir de los datos de concentración plasmática de cada analito.
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Las evaluaciones se realizarán hasta 14 días después de la dosis.
|
|
Se determinará la exposición general en plasma para lorlatinib, el metabolito M8 y la radiactividad total
Periodo de tiempo: Las evaluaciones se realizarán hasta 14 días después de la dosis.
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El AUCinf (Área bajo el perfil de tiempo de la concentración plasmática desde el tiempo 0 extrapolado al tiempo infinito) se determinará mediante el método lineal/logarítmico trapezoidal, a partir de los datos de concentración plasmática de cada analito.
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Las evaluaciones se realizarán hasta 14 días después de la dosis.
|
|
La vida media de eliminación terminal en plasma se estimará a partir de los perfiles plasmáticos a lo largo del tiempo para lorlatinib, el metabolito M8 y la radiactividad total.
Periodo de tiempo: Las evaluaciones se realizarán hasta 14 días después de la dosis.
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t1/2 (vida media de eliminación terminal aparente) se estimará para cada analito a partir de la porción terminal de su gráfico de concentración plasmática versus tiempo
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Las evaluaciones se realizarán hasta 14 días después de la dosis.
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Vías relativas de excreción de la radiactividad total
Periodo de tiempo: Las evaluaciones se realizarán hasta 14 días después de la dosis.
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Recuperación (como % de dosis administrada) de radiactividad total en orina y heces.
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Las evaluaciones se realizarán hasta 14 días después de la dosis.
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Colaboradores e Investigadores
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Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
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Finalización del estudio (ACTUAL)
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Otros números de identificación del estudio
- B7461017
- 14C ADME (OTRO: Alias Study Number)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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