[14C]劳拉替尼 (PF-06463922) 在健康男性志愿者中代谢的单剂量研究
一项在健康男性志愿者中研究 [14c] 劳拉替尼 (Pf-06463922) 代谢的开放标签、放射性标记、单剂量研究
这项在 6 名健康男性志愿者中进行的开放标签、放射性标记的单次 100 毫克剂量研究旨在进一步了解劳拉替尼的人体代谢。 先前使用 [14C]lorlatinib 进行的放射性标记研究（研究 B7461004）在血浆中发现了一种意想不到的主要代谢物；劳拉替尼的酰胺键和芳香醚键裂解产生的苯甲酸代谢物 (M8)，占循环放射性的 21.0%。 然而，由于 14C 放射性标记在羰基碳上的位置，无法确定由此裂解产生的劳拉替尼较大片段的代谢命运，即吡啶并吡唑亚结构。 在当前的这项研究中，放射性标记将位于吡唑环上，以便监测在 M8 代谢物形成过程中裂解的劳拉替尼分子的吡啶并吡唑部分的代谢命运。 由于 M8 不会被放射性标记，其在血浆中的浓度将使用经过验证的测定法来确定。
选择 6 的样本量以确保至少 4 个完全可评估的受试者具有完整的血浆、尿液和粪便样本收集。 这是用于质量平衡/ADME 研究的标准样本量，其中包括代谢分析评估，而不是基于经验数据或假设检验标准。
将对合并的血浆样本以及累积的尿液和粪便进行放射性标记成分的代谢分析，直至给药后第 14 天或满足以下早期释放标准之一：1) 在排泄物中回收至少 90% 的给药放射性，或 2) 连续两天在排泄物中回收的给予放射性少于 1%（即连续两天尿液 + 粪便的总量应 <1%）。 劳拉替尼及其未标记的 M8 代谢物的血浆浓度将使用经过验证的测定法进行分析。 来自这项研究的信息将补充研究 B7461004 的代谢分析结果，将有助于指导评估潜在的药物相互作用 (DDI) 以及使用劳拉替尼进行其他 DDI 研究的必要性。
将收集库存的生物样本用于进行研究。 收集用于探索性分析的生物样本可以更好地了解研究产品的作用机制，并寻求对研究开始前未预期的差异的解释，例如，暴露、耐受性、安全性和/或有效性。
研究概览
详细说明
这项在大约 6 名健康男性志愿者中进行的开放标签、放射性标记的单次 100 毫克剂量研究旨在进一步了解劳拉替尼的人体代谢。 先前使用 [14C]lorlatinib 进行的放射性标记研究（研究 B7461004）在血浆中发现了一种意想不到的主要代谢物；一种苯甲酸代谢物（M8，PF-06895751），由 lorlatinib 的酰胺和芳香醚键裂解产生，占循环放射性的 21.0% 或约 47.3% 的血浆 M8 与 lorlatinib AUC 百分比。 然而，由于 14C 放射性标记在羰基碳上的位置，无法确定由此裂解产生的劳拉替尼较大片段的代谢命运，即吡啶并吡唑亚结构。 在当前的这项研究中，放射性标记将位于吡唑环上，以便监测在 M8 代谢物形成过程中裂解的劳拉替尼分子的吡啶并吡唑部分的代谢命运。 由于 M8 代谢物不会被放射性标记，其在血浆中的浓度将使用经过验证的液相色谱串联质谱 (LC/MS/MS) 测定来确定。
选择大约 6 的样本量以确保至少 4 个完全可评估的受试者具有完整的血浆、尿液和粪便样本收集。 这是用于质量平衡/ADME 研究的标准样本量，其中包括代谢分析评估，而不是基于经验数据或假设检验标准。
将对合并的血浆样本以及累积的尿液和粪便进行放射性标记成分的代谢分析，直到给药后第 14 天或直到满足早期释放标准之一。 早期释放标准是：1) 在排泄物中回收至少 90% 的施用放射性，或 2) 在连续两天的排泄物中回收不到 1% 的施用放射性（即，尿液 + 粪便的总量应 <1 % 连续 2 天）。 劳拉替尼及其未标记的 M8 代谢物的血浆浓度将使用经过验证的测定法进行分析。 来自这项研究的信息将补充研究 B7461004 的代谢分析结果，将有助于指导评估潜在的药物间相互作用 (DDI) 以及使用劳拉替尼进行其他 DDI 研究的必要性，并将有助于了解可能的原因DDI 研究的意外发现，其中单次 100 毫克剂量的劳拉替尼与 600 毫克利福平 QD 共同给药（研究 B7461011）。
将收集储存的生物样本用于进行研究；具体用途在库存生物样本部分进行了描述。 比较对治疗反应良好的受试者和反应不佳的受试者的脱氧核糖核酸 (DNA)、核糖核酸 (RNA)、蛋白质和代谢物变异模式可能有助于更好地确定最合适的受试者组，以针对给定治疗. 收集用于探索性药物基因组/基因组/生物标志物分析的生物样本并将它们保留在生物样本银行系统 (BBS) 中，可以更好地了解研究产品的作用机制，并寻求对暴露、耐受性、安全性等差异的解释，和/或研究开始前未预期的疗效。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
扩展访问
联系人和位置
学习地点
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-
Wisconsin
-
Madison、Wisconsin、美国、53704
- Covance Clinical Research Unit Inc.
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 健康（无临床相关异常）男性，筛查时年龄在 18 至 55 岁之间。
- 体重指数为 17.5-30.5 公斤/平方米；并且总体重 > 50 公斤（110 磅）。
- 个人签署并注明日期的知情同意书的证据，表明受试者已被告知研究的所有相关方面。
- 愿意并能够遵守所有预定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序。
排除标准：
- 有临床意义的血液病、肾病、内分泌病、肺病、胃肠道病、心血管病、肝病、精神病、神经病或过敏性疾病（包括药物过敏，但不包括季节性过敏）的证据或病史。
- 任何可能影响药物吸收的情况（如胃切除术）。
- 阳性尿液药物测试。
- 筛选前 6 个月内经常饮酒超过 14 杯/周的历史。
- 在 30 天内（或根据当地要求确定）或研究药物给药前 5 个半衰期（以较长者为准）内使用研究药物进行治疗。
- 筛查 BP ≥ 140 mm Hg（收缩压）或 90 mm Hg（舒张压），至少休息 5 分钟。 如果收缩压或舒张压在筛选时较高，重复 2 次并使用 3 个 BP 值的平均值。
- 筛查仰卧位 12 导联心电图 QTc 间期 >450 毫秒或 QRS 间期 >120 毫秒，或 PR 间期 > 180 毫秒。 如果 QTc 或 QRS 超过，ECG 应重复 2 次，并使用 3 个 QTc 或 QRS 的平均值。
- 在筛选时（并通过单次重复确认）在临床实验室测试中具有以下任何异常的受试者：AST 或 ALT 水平 > 1.0 × ULN；总胆红素水平 > 1.5 × ULN。 如果有吉尔伯特综合征病史，只要直接胆红素水平≤ ULN，受试者就有资格参加。
- 在服用研究药物前 7 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用过处方药或非处方药和膳食补充剂。 对乙酰氨基酚的使用剂量可达 1 克/天。 经申办方批准后，可允许有限使用非 Rx 药物。 草药补充剂和激素替代疗法必须在研究药物给药前至少 28 天停止。
- 给药前 60 天内献血（不包括血浆）~ 1 品脱（500 毫升）或更多。
- HIV、乙型肝炎或丙型肝炎病史； HIV、HepBsAg、HepBcAb 或 HCVAb 检测呈阳性。
- 不愿意或不能遵守生活方式要求部分中的标准。
- 直接参与研究开展的研究者现场工作人员及其家庭成员、研究者监督的研究中心工作人员，或者直接参与研究开展的辉瑞员工受试者，包括他们的家庭成员。
- 其他急性或慢性医学或精神疾病，包括最近（过去一年内）或活跃的自杀意念或行为或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究产品管理相关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释。
- 排便不规律的历史，例如腹泻或便秘的规律发作、肠易激综合征或乳糖不耐症。
- 参加过先前的放射性核苷酸研究或在筛查前 12 个月内接受过放疗，或总放射性超过可接受的剂量测定（即每年职业暴露 5 雷姆）。
- 其职业需要暴露于辐射或监测辐射暴露的受试者。
- 在给药前 90 天内使用过烟草的受试者。
- 目前有伴侣的男性受试者；男性受试者能够生下不愿或不能使用本方案中概述的 2 种高效避孕方法的孩子，直至研究期间和最后一剂研究产品后至少 90 天。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：基础_科学
- 分配：北美
- 介入模型：单组
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗
[14C]劳拉替尼
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[14C]lorlatinib 的临时复合口服溶液（约 100 mg/100 µCi）
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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将在血浆、尿液和粪便样本中确定劳拉替尼的代谢谱。
大体时间：评估将在给药后 14 天内进行
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将在血浆、尿液和粪便中测定每种放射性标记药物相关物质（母体和每种代谢物）的百分比 (%)。
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评估将在给药后 14 天内进行
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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将确定劳拉替尼、M8 代谢物和总放射性在血浆中的最大暴露量
大体时间：评估将在给药后 14 天内进行
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Cmax（观察到的最大血浆浓度）将直接从每个分析物的数据中报告
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评估将在给药后 14 天内进行
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将确定劳拉替尼、M8 代谢物和总放射性在血浆中的最大暴露时间
大体时间：评估将在给药后 14 天内进行
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Tmax（Cmax 的时间）将直接从每种分析物的数据中报告为首次出现 Cmax 的时间
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评估将在给药后 14 天内进行
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将确定劳拉替尼、M8 代谢物和总放射性的最后可量化浓度的暴露
大体时间：评估将在给药后 14 天内进行
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AUClast（从时间 0 到最后可量化浓度的时间的血浆浓度时间曲线下的面积）将使用线性/对数梯形法从每种分析物的血浆浓度数据中确定
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评估将在给药后 14 天内进行
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将确定劳拉替尼、M8 代谢物和总放射性的血浆总暴露量
大体时间：评估将在给药后 14 天内进行
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AUCinf（从时间 0 外推到无限时间的血浆浓度时间曲线下的面积）将使用线性/对数梯形法从每种分析物的血浆浓度数据中确定
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评估将在给药后 14 天内进行
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血浆中的终末消除半衰期将根据劳拉替尼、M8 代谢物和总放射性随时间变化的血浆概况进行估算
大体时间：评估将在给药后 14 天内进行
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t1/2（表观末端消除半衰期）将从其血浆浓度与时间图的末端部分估算每个分析物
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评估将在给药后 14 天内进行
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总放射性排泄的相关途径
大体时间：评估将在给药后 14 天内进行
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尿液和粪便中总放射性的回收率（作为给药剂量的百分比）。
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评估将在给药后 14 天内进行
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合作者和调查者
赞助
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- B7461017
- 14C ADME (其他：Alias Study Number)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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[14C]劳拉替尼的临床试验
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Arcus Biosciences, Inc.Gilead Sciences完全的
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Athira PharmaAlturas Analytics, Inc.; Labcorp Drug Development Inc完全的