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Einzeldosisstudie zu [14C]Lorlatinib (PF-06463922) Metabolismus bei gesunden männlichen Freiwilligen

11. September 2017 aktualisiert von: Pfizer

Eine offene, radioaktiv markierte Einzeldosis-Studie der Phase 1 zur Untersuchung des Metabolismus von [14c] Lorlatinib (Pf-06463922) bei gesunden männlichen Freiwilligen

Diese offene Studie mit radioaktiv markierter Einzeldosis von 100 mg an 6 gesunden männlichen Probanden wurde entwickelt, um das Verständnis des Metabolismus von Lorlatinib beim Menschen zu erweitern. Eine frühere radioaktiv markierte Studie mit [14C]Lorlatinib (Studie B7461004) identifizierte einen unerwarteten Hauptmetaboliten im Plasma; ein Benzoesäure-Metabolit (M8), der aus der Spaltung der Amid- und aromatischen Etherbindungen von Lorlatinib resultiert und 21,0 % der zirkulierenden Radioaktivität ausmacht. Aufgrund der Position der radioaktiven 14C-Markierung am Carbonylkohlenstoff konnte jedoch das metabolische Schicksal des größeren Fragments von Lorlatinib, das aus dieser Spaltung resultiert, der Pyrido-Pyrazol-Substruktur, nicht bestimmt werden. In dieser aktuellen Studie befindet sich die radioaktive Markierung auf dem Pyrazolring, was die Überwachung des metabolischen Schicksals des Pyrido-Pyrazol-Teils des Lorlatinib-Moleküls ermöglicht, der während der Bildung des M8-Metaboliten gespalten wird. Da M8 nicht radioaktiv markiert wird, werden seine Plasmakonzentrationen mit einem validierten Assay bestimmt.

Die Probengröße von 6 wurde ausgewählt, um sicherzustellen, dass mindestens 4 vollständig auswertbare Probanden mit vollständigen Sammlungen von Plasma-, Urin- und Stuhlproben vorhanden sind. Dies ist eine Standardstichprobengröße, die für Massenbilanz-/ADME-Studien verwendet wird, die eine Bewertung des Stoffwechselprofils beinhalten, und basiert nicht auf empirischen Daten oder Hypothesentestkriterien.

Metabolische Profile radioaktiv markierter Komponenten werden an gepoolten Plasmaproben sowie an kumulativem Urin und Stuhl durchgeführt, die bis Tag 14 nach der Verabreichung oder bis eines der folgenden Kriterien für eine frühe Freisetzung erfüllt sind: 1) Wiederfindung von mindestens 90 % der verabreichten Radioaktivität in den Exkrementen oder 2) weniger als 1 % der verabreichten Radioaktivität in den Exkrementen an zwei aufeinanderfolgenden Tagen wiedergefunden wird (dh die Summe für Urin + Kot sollte an zwei aufeinanderfolgenden Tagen < 1 % betragen). Die Plasmakonzentrationen von Lorlatinib und seinem unmarkierten M8-Metaboliten werden mit validierten Assays analysiert. Die Informationen aus dieser Studie ergänzen die Ergebnisse der Stoffwechselprofilierung aus Studie B7461004 und helfen bei der Bewertung potenzieller Arzneimittelwechselwirkungen (DDIs) und der Notwendigkeit weiterer DDI-Studien mit Lorlatinib.

Eingelagerte Bioproben werden zu Forschungszwecken gesammelt. Das Sammeln von Bioproben für explorative Analysen ermöglicht es, den Wirkmechanismus des Prüfpräparats besser zu verstehen und Erklärungen für Unterschiede zu suchen, beispielsweise bei der Exposition, Verträglichkeit, Sicherheit und/oder Wirksamkeit, die vor Beginn der Studie nicht erwartet wurden.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Diese unverblindete Studie mit radioaktiv markierter Einzeldosis von 100 mg an ungefähr 6 gesunden männlichen Probanden wurde entwickelt, um das Verständnis des Metabolismus von Lorlatinib beim Menschen zu erweitern. Eine frühere radioaktiv markierte Studie mit [14C]Lorlatinib (Studie B7461004) identifizierte einen unerwarteten Hauptmetaboliten im Plasma; ein Benzoesäure-Metabolit (M8, PF-06895751), der aus der Spaltung der Amid- und aromatischen Etherbindungen von Lorlatinib resultiert und 21,0 % der zirkulierenden Radioaktivität oder ~ 47,3 % Plasma-M8-zu-Lorlatinib-AUC-Prozentverhältnis ausmacht. Aufgrund der Position der radioaktiven 14C-Markierung am Carbonylkohlenstoff konnte jedoch das metabolische Schicksal des größeren Fragments von Lorlatinib, das aus dieser Spaltung resultiert, der Pyrido-Pyrazol-Substruktur, nicht bestimmt werden. In dieser aktuellen Studie befindet sich die radioaktive Markierung auf dem Pyrazolring, was die Überwachung des metabolischen Schicksals des Pyrido-Pyrazol-Teils des Lorlatinib-Moleküls ermöglicht, der während der Bildung des M8-Metaboliten gespalten wird. Da der M8-Metabolit nicht radioaktiv markiert wird, werden seine Plasmakonzentrationen mit einem validierten Tandem-Massenspektrometrie-Assay (LC/MS/MS) mit Flüssigchromatographie bestimmt.

Die Probengröße von ungefähr 6 wurde ausgewählt, um sicherzustellen, dass mindestens 4 vollständig auswertbare Probanden mit vollständigen Sammlungen von Plasma-, Urin- und Stuhlproben vorhanden sind. Dies ist eine Standardstichprobengröße, die für Massenbilanz-/ADME-Studien verwendet wird, die eine Bewertung des Stoffwechselprofils beinhalten, und basiert nicht auf empirischen Daten oder Hypothesentestkriterien.

Metabolische Profile von radioaktiv markierten Bestandteilen werden an gepoolten Plasmaproben sowie an kumulativem Urin und Stuhl durchgeführt, die bis Tag 14 nach der Dosisgabe oder bis eines der Kriterien für eine vorzeitige Freisetzung erfüllt sind, ausgeschieden werden. Die Kriterien für die vorzeitige Freisetzung sind: 1) Wiederfindung von mindestens 90 % der verabreichten Radioaktivität in den Exkrementen oder 2) weniger als 1 % der verabreichten Radioaktivität, die an zwei aufeinanderfolgenden Tagen in den Exkrementen wiedergefunden wird (d. h. die Summe für Urin + Kot sollte < 1 sein % an 2 aufeinanderfolgenden Tagen). Die Plasmakonzentrationen von Lorlatinib und seinem unmarkierten M8-Metaboliten werden mit validierten Assays analysiert. Die Informationen aus dieser Studie ergänzen die Ergebnisse der Stoffwechselprofilierung aus Studie B7461004, helfen bei der Bewertung potenzieller Arzneimittelwechselwirkungen (DDIs) und der Notwendigkeit weiterer DDI-Studien mit Lorlatinib und helfen beim Verständnis der möglichen Ursachen für die unerwarteten Ergebnisse einer DDI-Studie, in der eine Einzeldosis von 100 mg Lorlatinib zusammen mit 600 mg Rifampin QD verabreicht wurde (Studie B7461011).

Eingelagerte Bioproben werden zu Forschungszwecken gesammelt; Spezifische Verwendungen sind im Abschnitt Eingelagerte Bioproben beschrieben. Der Vergleich der Variationsmuster von Desoxyribonukleinsäure (DNA), Ribonukleinsäure (RNA), Protein und Metaboliten von Patienten, die gut und schlecht auf die Behandlung ansprechen, kann dazu beitragen, die am besten geeignete Gruppe von Patienten besser zu definieren, auf die eine bestimmte Behandlung abzielt . Das Sammeln von Bioproben für explorative pharmakogenomische/genomische/Biomarker-Analysen und deren Aufbewahrung im Biospecimen Banking System (BBS) ermöglicht es, den Wirkmechanismus des Prüfpräparats besser zu verstehen und Erklärungen für Unterschiede z. B. in Exposition, Verträglichkeit, Sicherheit, und/oder Wirksamkeit vor Beginn der Studie nicht erwartet.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

6

Phase

  • Phase 1

Erweiterter Zugriff

Genehmigt zum Verkauf an die Öffentlichkeit. Siehe erweiterter Zugriffsdatensatz.

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 53704
        • Covance Clinical Research Unit Inc.

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 55 Jahre (ERWACHSENE)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Ja

Studienberechtigte Geschlechter

Männlich

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Gesunde (keine klinisch relevanten Anomalien) Männer, 18 bis 55 Jahre zum Zeitpunkt des Screenings.
  2. BMI von 17,5-30,5 kg/m2; und einem Gesamtkörpergewicht >50 kg (110 lb).
  3. Nachweis eines persönlich unterschriebenen und datierten Einverständniserklärungsdokuments, aus dem hervorgeht, dass der Proband über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde.
  4. Bereit und in der Lage, alle geplanten Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

  1. Nachweis oder Anamnese klinisch signifikanter hämatologischer, renaler, endokriner, pulmonaler, gastrointestinaler, kardiovaskulärer, hepatischer, psychiatrischer, neurologischer oder allergischer Erkrankungen (einschließlich Arzneimittelallergien, aber ausgenommen saisonale Allergien).
  2. Jeder Zustand, der möglicherweise die Arzneimittelabsorption beeinträchtigt (z. B. Gastrektomie).
  3. Ein positiver Drogentest im Urin.
  4. Geschichte des regelmäßigen Alkoholkonsums von mehr als 14 Getränken / Woche innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
  5. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen (oder gemäß den örtlichen Anforderungen) oder 5 Halbwertszeiten vor der Dosis des Prüfpräparats (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist).
  6. Screening BD ≥ 140 mm Hg (systolisch) oder 90 mm Hg (diastolisch) nach mindestens 5 Minuten Ruhe. Wenn der systolische oder diastolische Blutdruck beim Screening höher ist, 2 Mal wiederholen und den Durchschnitt von 3 Blutdruckwerten verwenden.
  7. Screening 12-Kanal-EKG in Rückenlage QTc-Intervall > 450 ms oder QRS-Intervall > 120 ms oder PR-Intervall > 180 ms. Wenn QTc oder QRS überschritten werden, sollte das EKG noch 2 Mal wiederholt werden und der Durchschnitt der 3 QTc oder QRS sollte verwendet werden.
  8. Patienten mit JEDER der folgenden Anomalien in klinischen Labortests beim Screening (und durch einmalige Wiederholung bestätigt): AST- oder ALT-Wert > 1,0 × ULN; Gesamtbilirubinspiegel > 1,5 × ULN. Wenn das Gilbert-Syndrom in der Vorgeschichte aufgetreten ist, wäre das Subjekt geeignet, vorausgesetzt, dass der direkte Bilirubinspiegel ≤ ULN ist.
  9. Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten und Nahrungsergänzungsmitteln innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der Dosis des Studienmedikaments. Paracetamol kann in einer Dosierung von bis zu 1 g/Tag verwendet werden. Die begrenzte Verwendung von Nicht-Rx-Medikamenten kann nach Genehmigung durch den Sponsor gestattet werden. Pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel und Hormonersatztherapie müssen mindestens 28 Tage vor der Dosis des Studienmedikaments abgesetzt worden sein.
  10. Blutspende (ohne Plasma) von ~ 1 Pint (500 ml) oder mehr innerhalb von 60 Tagen vor der Verabreichung.
  11. Vorgeschichte von HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C; positive Tests auf HIV, HepBsAg, HepBcAb oder HCVAb.
  12. Nicht willens oder nicht in der Lage, die Kriterien im Abschnitt Lifestyle-Anforderungen zu erfüllen.
  13. Mitarbeiter des Prüfzentrums, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind, und ihre Familienmitglieder, Mitarbeiter des Prüfzentrums, die vom Prüfarzt beaufsichtigt werden, oder Probanden, die Mitarbeiter von Pfizer sind, einschließlich ihrer Familienmitglieder, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind.
  14. Andere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder Verhaltensweisen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können.
  15. Geschichte von unregelmäßigem Stuhlgang, z. B. regelmäßige Episoden von Durchfall oder Verstopfung, Reizdarmsyndrom oder Laktoseintoleranz.
  16. Eingeschrieben in eine frühere Radionukleotidstudie oder die innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening eine Strahlentherapie erhalten haben oder so, dass die Gesamtradioaktivität die akzeptable Dosimetrie überschreiten würde (dh berufliche Exposition von 5 rem pro Jahr).
  17. Personen, deren Beruf eine Strahlenexposition oder Überwachung der Strahlenexposition erfordert.
  18. Probanden, die innerhalb von 90 Tagen vor der Verabreichung Tabak konsumiert haben.
  19. Männliche Probanden mit derzeit schwangeren Partnern; männliche Probanden, die in der Lage sind, Kinder zu zeugen, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, 2 hochwirksame Verhütungsmethoden, wie in diesem Protokoll beschrieben, für die Dauer der Studie und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Prüfprodukts anzuwenden.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: GRUNDWISSENSCHAFT
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: Behandlung
[14C]lorlatinib
Arzneimittel: [14C]lorlatinib
Unmittelbar zubereitete Lösung zum Einnehmen von [14C]Lorlatinib (ca. 100 mg/100 µCi)
Andere Namen:
  • [14C]PF-06463922

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Metabolische Profile für Lorlatinib werden in Plasma-, Urin- und Stuhlproben bestimmt.
Zeitfenster: Die Bewertungen werden bis zu 14 Tage nach der Verabreichung durchgeführt
Der Prozentsatz (%) jedes radioaktiv markierten arzneimittelbezogenen Materials (Ausgangssubstanz und jeder Metabolit) wird in Plasma, Urin und Fäkalien bestimmt.
Die Bewertungen werden bis zu 14 Tage nach der Verabreichung durchgeführt

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Die maximale Exposition im Plasma wird für Lorlatinib, den M8-Metaboliten und die Gesamtradioaktivität bestimmt
Zeitfenster: Die Bewertungen werden bis zu 14 Tage nach der Einnahme durchgeführt
Cmax (maximal beobachtete Plasmakonzentration) wird direkt aus den Daten jedes Analyten angegeben
Die Bewertungen werden bis zu 14 Tage nach der Einnahme durchgeführt
Die Zeit der maximalen Exposition im Plasma wird für Lorlatinib, den M8-Metaboliten und die Gesamtradioaktivität bestimmt
Zeitfenster: Die Bewertungen werden bis zu 14 Tage nach der Verabreichung durchgeführt
Tmax (Zeit von Cmax) wird direkt aus den Daten jedes Analyten als Zeit des ersten Auftretens von Cmax angegeben
Die Bewertungen werden bis zu 14 Tage nach der Verabreichung durchgeführt
Die Exposition bis zur letzten quantifizierbaren Konzentration wird für Lorlatinib, den M8-Metaboliten und die Gesamtradioaktivität bestimmt
Zeitfenster: Die Bewertungen werden bis zu 14 Tage nach der Verabreichung durchgeführt
AUClast (Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeitprofil vom Zeitpunkt 0 bis zum Zeitpunkt der letzten quantifizierbaren Konzentration) wird unter Verwendung der linearen/logarithmischen Trapezmethode aus den Plasmakonzentrationsdaten für jeden Analyten bestimmt
Die Bewertungen werden bis zu 14 Tage nach der Verabreichung durchgeführt
Die Gesamtexposition im Plasma wird für Lorlatinib, den M8-Metaboliten und die Gesamtradioaktivität bestimmt
Zeitfenster: Die Bewertungen werden bis zu 14 Tage nach der Verabreichung durchgeführt
AUCinf (Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeitprofil von Zeit 0, extrapoliert bis unendlich) wird unter Verwendung der linearen/logarithmischen Trapezmethode aus den Plasmakonzentrationsdaten für jeden Analyten bestimmt
Die Bewertungen werden bis zu 14 Tage nach der Verabreichung durchgeführt
Die terminale Eliminationshalbwertszeit im Plasma wird für Lorlatinib, den M8-Metaboliten und die Gesamtradioaktivität aus Plasmaprofilen über die Zeit geschätzt
Zeitfenster: Die Bewertungen werden bis zu 14 Tage nach der Verabreichung durchgeführt
t1/2 (offensichtliche terminale Eliminationshalbwertszeit) wird für jeden Analyten aus dem terminalen Teil seiner Plasmakonzentration gegen die Zeitkurve geschätzt
Die Bewertungen werden bis zu 14 Tage nach der Verabreichung durchgeführt

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Relative Ausscheidungswege der Gesamtradioaktivität
Zeitfenster: Die Bewertungen werden bis zu 14 Tage nach der Verabreichung durchgeführt
Wiederfindung (in % der verabreichten Dosis) der gesamten Radioaktivität in Urin und Kot.
Die Bewertungen werden bis zu 14 Tage nach der Verabreichung durchgeführt

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Pfizer

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (TATSÄCHLICH)

5. Juli 2017

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

7. August 2017

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

25. August 2017

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

17. Mai 2017

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

8. Juni 2017

Zuerst gepostet (TATSÄCHLICH)

12. Juni 2017

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

12. September 2017

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

11. September 2017

Zuletzt verifiziert

1. September 2017

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Andere Studien-ID-Nummern

  • B7461017
  • 14C ADME (ANDERE: Alias Study Number)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Beschreibung des IPD-Plans

Informationen zu unserer Richtlinie zur gemeinsamen Nutzung von Daten und zum Verfahren zum Anfordern von Daten finden Sie unter folgendem Link: http://www.pfizer.com/research/clinical_trials/trial_data_and_results/data_requests

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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