婦人科がんにおけるデュルバルマブ、トレメリムマブ + 放射線療法

包含基準:

• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。 -被験者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査。
• -参加者は、組織学的または細胞学的に確認された子宮内膜、卵巣（卵巣上皮、卵管、原発性腹膜を含む）、子宮頸がん、膣がん、または外陰がんで、転移性または切除不能であり、標準的な治癒的または緩和的な手段が存在しないか、もはや効果的でない必要があります.
• -参加者は、測定可能な疾患を持っている必要があります。これは、少なくとも1つの次元で正確に測定できる少なくとも1つの病変として定義されます（非結節性病変の場合は最長直径、結節性病変の場合は短軸が記録されます）、従来の技術で≥20 mmまたは≥として臨床検査によるスパイラル CT スキャン、MRI、またはキャリパーによる 20 mm。 測定可能な疾患の評価については、セクション 11 を参照してください。 3.1.10も参照 すべての測定可能/標的病変が拡大コホートの計画された放射線照射野内に配置されてはならないためです。
• 患者は、以前の治療後に進行性疾患を持っている必要があります。 具体的には、患者はプラチナベースの化学療法で進行している必要があります。
• 以前の治療（化学療法または放射線）から少なくとも21日経過している必要があります。
• 18歳以上。 デュルバルマブとトレメリムマブおよび放射線を併用した 18 歳未満の患者の使用に関する投薬量または有害事象のデータは現在入手できないため、子供はこの研究から除外されています。
• -ECOGパフォーマンスステータス≤1（カルノフスキー≥60％、付録Aを参照）。
• 体重が30kg以上。

• 参加者は、以下に定義されているように、正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

  • Hgb >=9g/dl
  • 絶対好中球数≧1,500/mcL
  • 血小板≧100,000/mcL

  • -総ビリルビン<= 1.5 x通常の制度的制限。

    --- この最後の基準は、確定されたギルバート症候群 (溶血または肝臓の病理の証拠がない場合の持続性または再発性高ビリルビン血症 [主に非抱合型ビリルビン]) の患者には適用されず、医師と相談して許可されます。

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × 施設の正常上限

  • クレアチニンは通常の制度的制限内

    - - また

  • Cockcroft-Gault 式 (Cockcroft and Gault 1976) またはクレアチニンクリアランス測定のための 24 時間尿採取によるクレアチニンクリアランス >40 mL/min:

  • 男性:

    • クレアチニン CL (mL/min) = 体重 (kg) x (140 - 年齢)
    • 72 x 血清クレアチニン (mg/dL)

  • 女性:

    • クレアチニン CL (mL/min) = 体重 (kg) x (140 - 年齢) x 0.85
    • 72 x 血清クレアチニン (mg/dL)
• 患者は、腹部および/または骨盤への緩和放射線が潜在的に適応され、このプロトコルで指定された放射線量で安全に送達できる、以前に照射されていない (および以前に照射されたフィールド内にない) 病変を少なくとも 1 つ持っている必要があります。 この病変は、CNS（脳または脊髄）、骨または肝臓内にあってはならず、このプロトコルで指定された放射線のタイミングを考えると、緊急または緊急の緩和放射線を必要としてはなりません。 さらに、この病変は腹部または骨盤に位置し、少なくとも 2 cm (最小寸法) かつ 6 cm (最大寸法) 以下でなければなりません。 緩和放射線療法は、肉眼的疾患を網羅するために、単一の病変または領域への関与する放射線療法を必要とします。腹部全体の放射線治療は許可されません。 以前に膣小線源治療を受けた患者は、緩和的な骨盤放射線を受けることが許可されます。 MTD の拡張コホートでは、この病変が唯一の測定可能な病変であってはなりません (3.1.3 で定義)。 そのため、放射線治療野の外で反応率を決定することが可能です。

• 発達中のヒト胎児に対するデュルバルマブとトレメリムマブの影響は不明です。 この理由と、放射線が催奇形性であることが知られているため、閉経後の状態の証拠、または閉経前の患者の尿または血清妊娠検査が陰性であることが必要です。 女性は、他の医学的原因がなく 12 か月間無月経である場合、閉経後と見なされます。 以下の年齢別要件が適用されます。

  • 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、または受けた場合、閉経後と見なされます。外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）。
  • 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経であり、1 年以上前に最後の月経で放射線誘発性卵巣摘出術を受け、化学療法による閉経が >最後の月経から1年間隔、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術または子宮摘出術）を受けた。
  • -滅菌されていない男性パートナーと性的に活発である出産の可能性のある女性は、少なくとも1つの非常に効果的な避妊方法（避妊のホルモンまたはバリア法;禁欲）を使用することに同意する必要があります 研究への参加前および研究期間中参加および最後の治療から180日間。 非常に効果的な避妊方法は、一貫して正しく使用された場合に失敗率が低い (つまり、年間 1% 未満) ものと定義され、セクション 5.5 で説明されています。 この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。

除外基準

• -抗PD-1、抗PD-L1（デュルバルマブを含む）または抗CTLA-4指向療法（トレメリムマブを含む）を含む免疫介在療法への以前の暴露。 治療用抗がんワクチンは、このカテゴリーには含まれません。 他の治験薬への曝露は、治験 PI との協議後に許可される場合があります。
• -研究に入る前の3週間以内の化学療法、標的療法、生物製剤またはホルモン剤。
• -研究に入る前の3週間以内の放射線療法。
• 他の治験薬の現在の領収書。

• -脱毛症、白斑、および選択基準で定義された検査値を除く、以前の抗がん療法からの電解質異常を含む、NCI CTCAEグレード≥2の未解決の毒性。

  • グレード2以上の神経障害を有する患者は、治験担当医師との相談後、ケースバイケースで評価されます。
  • デュルバルマブまたはトレメリムマブによる治療によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、治験担当医師との相談後にのみ含めることができます。
• 未治療の脳転移、脊髄圧迫、または軟髄膜癌腫症の患者は、予後不良のため、炎症反応から生じる可能性のある症状のため、および神経学的評価を混乱させる進行性の神経学的機能不全をしばしば発症するため、この臨床試験から除外されます。およびその他の有害事象。 以前に放射線および/または手術で治療された脳転移または脊髄圧迫のある患者は、局所治療が30日以上前であり、最新のMRIがすべての病変のサイズの安定性または減少を示し、患者に関連する現在の神経学的症状がない場合に許可されます転移と治療、および以前の治療に関連するコルチコステロイドの必要はありません。
• -トレメリムマブおよびデュルバルマブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の履歴、またはデュルバルマブまたはその他のPD-1またはPD-L1に起因する以前の毒性による薬物中止につながる治療。
• -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、制御されていない高血圧、間質性肺疾患、肺炎、活動性消化性潰瘍または胃炎、活動性出血素因、または深刻な慢性下痢に関連する胃腸の状態。
• デュルバルマブとトレメリムマブは免疫チェックポイント阻害剤であり、放射線療法と同様に催奇形性または流産作用の可能性があるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。
• 母乳育児をやめたくない授乳中の母親。 デュルバルマブ、トレメリムマブ、および放射線による母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がデュルバルマブ、トレメリムマブ、および放射線による治療を受けている場合は、母乳育児を中止する必要があります。
• -妊娠中または授乳中の女性患者、または生殖能力のある女性患者で、スクリーニングからデュルバルマブ + トレメリムマブ併用療法の最終投与から180日後まで、またはデュルバルマブ単剤療法の最終投与から90日後までの効果的な避妊を採用することを望まない患者より長い期間
• HIV 陽性患者は、免疫チェックポイント遮断に関連するリスクがあるため、不適格です。

• -デュルバルマブおよびトレメリムマブの初回投与前14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用。 以下は、この基準の例外です。

  • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）
  • プレドニゾンまたはその同等物が1日あたり10mgを超えない生理学的用量の全身性コルチコステロイド
  • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：CTスキャンの前投薬）
• -免疫療法の初回投与前28日以内の主要な外科的処置（治験責任医師が定義）。 注: 緩和目的の孤立した病変の局所手術は許容されます。
• 同種臓器移植の歴史

• -アクティブまたは以前に文書化された自己免疫または炎症性障害。 過去 5 年間に活動性疾患のない患者は、治験担当医との相談後に含めることができます。 これには、クローン病や潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、および憩室症を除く憩室炎が含まれます。サルコイドーシス症候群、または下痢に関連するその他の深刻な消化管慢性疾患;全身性エリテマトーデス;ウェゲナー症候群（多発血管炎を伴う肉芽腫症）;重症筋無力症;バセドウ病;関節リウマチ;下垂体炎;またはブドウ膜炎。 以下は、この基準の例外です。

  • 白斑または脱毛症
  • 全身治療を必要としないホルモン補充または乾癬で安定している甲状腺機能低下症（例えば、橋本症候群の後）
  • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
  • 食事だけでコントロールできるセリアック病

• 以下を除く別の原発性悪性腫瘍の病歴：

  • -治験薬の初回投与の5年以上前に既知の活動性疾患がなく、治癒目的で治療された悪性腫瘍 再発の潜在的リスクが低い
  • -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子で、疾患の証拠がない
  • -適切に治療された上皮内がん（上皮内子宮頸がんなど）の証拠がない
• ベースライン時または投与前にフリデリシア補正を使用して、3回の連続した心電図（EKG）から計算された心拍数（QTc）≥470ミリ秒で補正された平均QT間隔。 その後、異常が見つからない限り、訪問中に必要な心電図は1つだけであり、異常が見つかった場合は、3回の心電図による確認が必要になります。
• 活動性原発性免疫不全症の病歴
• -結核の以前の臨床診断の既知の歴史
• -B型肝炎（既知の陽性HBV表面抗原[HBsAg]結果）またはC型肝炎を含む活動性感染。過去または解決されたHBV感染の患者（B型肝炎コア抗体[抗HBc]の存在およびHBsAgの非存在として定義）は適格です. C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。
• -治験治療の初回投与前30日以内に弱毒化生ワクチンを受領。 注：患者は、登録されている場合、研究中および治験治療の最終投与後30日以内に生ワクチンを受けるべきではありません.
• -研究要件の遵守を制限する、または被験者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう精神疾患/社会的状況
• -治験責任医師の意見では、治験治療の評価または患者の安全性または研究結果の解釈を妨げる状態。