Durvalumab, Tremelimumab + Strahlentherapie bei gynäkologischem Krebs

Einschlusskriterien:

• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
• Die Teilnehmer müssen histologisch oder zytologisch bestätigten Endometrium-, Eierstock- (einschließlich Ovarialepithel, Eileiter, primäres Peritonealkarzinom), Gebärmutterhals-, Vaginal- oder Vulvakrebs haben, der metastasiert oder nicht resezierbar ist und für den keine heilenden oder palliativen Standardmaßnahmen existieren oder nicht mehr wirksam sind .
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens 1 Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ 20 mm mit herkömmlichen Techniken oder als ≥ genau gemessen werden kann 20 mm mit Spiral-CT-Scan, MRT oder Messschieber durch klinische Untersuchung. Siehe Abschnitt 11 zur Bewertung messbarer Erkrankungen. Siehe auch 3.1.10 da alle messbaren/Zielläsionen nicht innerhalb des geplanten Bestrahlungsfeldes für die Erweiterungskohorte liegen dürfen.
• Die Patienten müssen nach vorheriger Therapie eine fortschreitende Erkrankung aufweisen. Insbesondere müssen die Patienten unter einer platinbasierten Chemotherapie Fortschritte gemacht haben.
• Seit der vorherigen Therapie (Chemotherapie oder Bestrahlung) müssen mindestens 21 Tage vergangen sein.
• Alter von 18 Jahren oder älter. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Durvalumab in Kombination mit Tremelimumab und Bestrahlung bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• ECOG-Leistungsstatus ≤1 (Karnofsky ≥60 %, siehe Anhang A).
• Körpergewicht über 30 kg.

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Hgb >=9g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥100.000/μl

  • Gesamtbilirubin <=1,5 x normale institutionelle Grenzwerte.

    --- Dieses letzte Kriterium gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie [überwiegend unkonjugiertes Bilirubin] ohne Anzeichen einer Hämolyse oder Leberpathologie), die nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts

  • Kreatinin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen

    --- ODER

  • Kreatinin-Clearance > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Sammelurin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:

  • Männchen:

    • Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Alter)
    • 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

  • Weibchen:

    • Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) x 0,85
    • 72 x Serumkreatinin (mg/dl)
• Die Patienten müssen mindestens eine Läsion haben, die zuvor nicht bestrahlt wurde (und sich nicht in einem zuvor bestrahlten Feld befindet), für die eine palliative Bestrahlung des Abdomens und/oder des Beckens potenziell indiziert ist und die mit den in diesem Protokoll angegebenen Strahlendosen sicher behandelt werden könnte. Diese Läsion darf sich nicht im ZNS (Gehirn oder Rückenmark), Knochen oder Leber befinden und darf angesichts des in diesem Protokoll angegebenen Zeitpunkts der Bestrahlung keine dringende oder dringende palliative Bestrahlung erfordern. Außerdem muss sich diese Läsion im Bauch oder Becken befinden und mindestens 2 cm (Mindestmaß) und nicht größer als 6 cm (Maximalmaß) sein. Eine palliative Strahlentherapie würde eine Bestrahlungstherapie mit beteiligtem Feld für eine einzelne Läsion oder Region beinhalten, um eine grobe Erkrankung zu umfassen; Ganzbauchbestrahlung wäre nicht erlaubt. Patienten, die zuvor eine vaginale Brachytherapie erhalten haben, dürfen eine palliative Beckenbestrahlung erhalten. In der Expansionskohorte am MTD darf diese Läsion nicht die einzige messbare Läsion sein (wie in 3.1.3 definiert) damit die Ansprechrate außerhalb des Bestrahlungsfeldes ermittelt werden kann.

• Die Auswirkungen von Durvalumab und Tremelimumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Strahlung bekanntermaßen teratogen ist, ist der Nachweis eines postmenopausalen Status oder ein negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest für prämenopausale Patientinnen erforderlich. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

  • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie Werte für luteinisierendes Hormon und follikelstimulierendes Hormon im postmenopausalen Bereich für die Institution haben oder sich unterzogen haben chirurgische Sterilisation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie).
  • Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren würden als postmenopausal angesehen, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit > hatten 1-Jahres-Intervall seit der letzten Menstruation oder chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
  • Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen vor Studieneintritt und für die Dauer der Studie zustimmen, mindestens 1 hochwirksame Verhütungsmethode (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden Teilnahme und für 180 Tage nach der letzten Therapiedosis. Hochwirksame Verhütungsmethoden, definiert als solche, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führen, werden in Abschnitt 5.5 beschrieben. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

Ausschlusskriterien

• Vorherige Exposition gegenüber einer immunvermittelten Therapie, einschließlich Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- (einschließlich Durvalumab) oder Anti-CTLA-4-gerichteter Therapie (einschließlich Tremelimumab). Therapeutische Impfstoffe gegen Krebs gehören nicht zu dieser Kategorie. Die Exposition gegenüber anderen Prüfsubstanzen kann nach Rücksprache mit dem Studien-PI gestattet werden.
• Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, biologische oder hormonelle Mittel innerhalb von 3 Wochen vor Eintritt in die Studie.
• Strahlentherapie innerhalb von 3 Wochen vor Eintritt in die Studie.
• Aktueller Eingang aller anderen Ermittlungsagenten.

• Jede ungelöste Toxizität von NCI CTCAE-Grad ≥2, einschließlich Elektrolytanomalien, aus einer früheren Krebstherapie, mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten.

  • Patienten mit Neuropathie ≥ 2. Grades werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt.
  • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
• Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen, Rückenmarkskompression oder leptomeningealer Karzinomatose sind von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, wegen ihrer schlechten Prognose, wegen Symptomen, die durch Entzündungsreaktionen entstehen können, und weil sie oft fortschreitende neurologische Dysfunktionen entwickeln, die die Bewertung neurologischer Störungen beeinträchtigen würden und andere unerwünschte Ereignisse. Patienten mit Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression, die zuvor mit Bestrahlung und/oder Operation behandelt wurden, sind erlaubt, wenn die lokale Behandlung > 30 Tage zurückliegt, die letzte MRT Stabilität oder Verringerung der Größe aller Läsionen zeigt und der Patient keine aktuellen neurologischen Symptome im Zusammenhang mit hat die Metastasen und die Behandlung und kein Bedarf an Kortikosteroiden im Zusammenhang mit der vorherigen Behandlung.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Tremelimumab und Durvalumab zurückzuführen sind, oder frühere Toxizität, die auf Durvalumab oder eine andere gegen PD-1 oder PD-L1 gerichtete Therapie zurückzuführen ist, die zum Absetzen des Arzneimittels führte.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, unkontrollierte Hypertonie, interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis, aktive Magengeschwüre oder Gastritis, aktive blutende Diathesen oder schwere chronische Erkrankungen Magen-Darm-Beschwerden im Zusammenhang mit Durchfall.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Durvalumab und Tremelimumab Immun-Checkpoint-Inhibitoren mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind, ebenso wie die Strahlentherapie.
• Eine stillende Mutter, die nicht bereit ist, das Stillen abzubrechen. Da nach der Behandlung der Mutter mit Durvalumab, Tremelimumab und Bestrahlung ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Durvalumab, Tremelimumab und Bestrahlung behandelt wird.
• Schwangere oder stillende Patientinnen oder Patientinnen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, je nachdem, welcher Zeitpunkt eintritt der längere Zeitraum
• HIV-positive Patienten sind aufgrund der mit einer Immun-Checkpoint-Blockade verbundenen Risiken nicht zugelassen.

• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab und Tremelimumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
  • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Immuntherapie. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
• Geschichte der allogenen Organtransplantation

• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmun- oder entzündliche Erkrankungen. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden. Dazu gehören: entzündliche Darmerkrankungen wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa und Divertikulitis mit Ausnahme von Divertikulose; Sarkoidose-Syndrom oder andere schwere chronische GI-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall; systemischer Lupus erythematodes; Wegener-Syndrom (Granulomatose mit Polyangiitis); Myasthenia gravis; Basedow-Krankheit; rheumatoide Arthritis; Hypophysitis; oder Uveitis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Vitiligo oder Alopezie
  • Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), stabil unter Hormonersatz oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  • Zöliakie allein durch Ernährung beherrschbar

• Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung (z. B. Gebärmutterhalskrebs in situ)
• Mittleres QT-Intervall, korrigiert um Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms, berechnet aus 3 aufeinanderfolgenden Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Fridericia-Korrektur zu Studienbeginn oder vor der Dosierung. Danach ist während der Besuche nur noch 1 EKG erforderlich, es sei denn, es wird eine Anomalie festgestellt, und in diesem Fall ist eine Bestätigung durch dreifache EKGs erforderlich.
• Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
• Bekannte Vorgeschichte einer früheren klinischen Diagnose von Tuberkulose
• Aktive Infektion einschließlich Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen [HBsAg]-Ergebnis) oder Hepatitis C. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind geeignet . Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Prüfbehandlung. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, während der Studie und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis der Prüfbehandlung keinen Lebendimpfstoff erhalten.
• Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Jede Bedingung, die nach Meinung des Prüfarztes die Bewertung der Prüfbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.