Durvalumab, Tremelimumab + Radioterapia nel cancro ginecologico

Criterio di inclusione:

• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
• I partecipanti devono avere istologicamente o citologicamente confermato endometriale, ovarico (incluso epiteliale ovarico, tuba di Falloppio, peritoneale primario), cancro cervicale, vaginale o vulvare che è metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci .
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno 1 lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni nodali) come ≥20 mm con tecniche convenzionali o come ≥ 20 mm con scansione TC spirale, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico. Vedere la Sezione 11 per la valutazione della malattia misurabile. Vedi anche 3.1.10 poiché tutte le lesioni misurabili/bersaglio non devono trovarsi all'interno del campo di radiazione pianificato per la coorte di espansione.
• I pazienti devono avere una malattia progressiva dopo una precedente terapia. Nello specifico, i pazienti devono essere progrediti con la chemioterapia a base di platino.
• Devono essere trascorsi almeno 21 giorni dalla precedente terapia (chemioterapia o radioterapia).
• Età di 18 anni o più. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di durvalumab in combinazione con tremelimumab e radiazioni in pazienti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
• Performance status ECOG ≤1 (Karnofsky ≥60%, vedere Appendice A).
• Peso corporeo superiore a 30 kg.

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Hgb >=9g/dl
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
  • Piastrine ≥100.000/mcL

  • Bilirubina totale <=1,5 x limiti istituzionali normali.

    --- Quest'ultimo criterio non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente [prevalentemente bilirubina non coniugata] in assenza di evidenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi in consultazione con il proprio medico.

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × limite superiore istituzionale del normale

  • Creatinina entro i normali limiti istituzionali

    --- O

  • Clearance della creatinina >40 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina:

  • Maschi:

    • Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età)
    • 72 x creatinina sierica (mg/dL)

  • Femmine:

    • Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) x 0,85
    • 72 x creatinina sierica (mg/dL)
• I pazienti devono avere almeno una lesione non precedentemente irradiata (e non all'interno di un campo precedentemente irradiato) per la quale la radiazione palliativa all'addome e/o al bacino è potenzialmente indicata e potrebbe essere somministrata in sicurezza alle dosi di radiazioni specificate nel presente protocollo. Questa lesione non deve trovarsi all'interno del sistema nervoso centrale (cervello o midollo spinale), ossa o fegato e non deve richiedere radiazioni palliative urgenti o urgenti data la tempistica delle radiazioni specificata nel presente protocollo. Inoltre, tale lesione deve essere localizzata nell'addome o nella pelvi e misurare almeno 2 cm (dimensione minima) e non superiore a 6 cm (dimensione massima). La radioterapia palliativa comporterebbe la radioterapia del campo coinvolto su una singola lesione o regione per comprendere la malattia grossolana; la radioterapia dell'intero addome non sarebbe consentita. I pazienti che hanno ricevuto una precedente brachiterapia vaginale sarebbero autorizzati a ricevere radiazioni pelviche palliative. Nella coorte di espansione al MTD, questa lesione non deve essere l'unica lesione misurabile (come definito in 3.1.3) in modo che sia possibile determinare il tasso di risposta al di fuori del campo di trattamento con radiazioni.

• Gli effetti di durvalumab e tremelimumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché è noto che le radiazioni sono teratogene, è richiesta la prova dello stato post-menopausa o un test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

  • Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituto o sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
  • Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto ovariectomia indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con > Intervallo di 1 anno dall'ultima mestruazione o sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
  • Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono accettare di utilizzare almeno 1 metodo di contraccezione altamente efficace (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata dello studio partecipazione e per 180 giorni dopo l'ultima dose di terapia. I metodi contraccettivi altamente efficaci, definiti come quelli che determinano un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usati in modo coerente e corretto, sono descritti nella sezione 5.5. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

Criteri di esclusione

• Precedente esposizione a terapia immuno-mediata, inclusa terapia diretta anti-PD-1, anti-PD-L1 (incluso durvalumab) o anti-CTLA-4 (incluso tremelimumab). I vaccini terapeutici antitumorali non sono inclusi in questa categoria. L'esposizione ad altri agenti sperimentali può essere consentita previa discussione con il PI dello studio.
• Chemioterapia, terapia mirata, agenti biologici o ormonali entro 3 settimane prima dell'ingresso nello studio.
• Radioterapia entro 3 settimane prima dell'ingresso nello studio.
• Ricevuta attuale di qualsiasi altro agente investigativo.

• Qualsiasi tossicità irrisolta di grado NCI CTCAE ≥2, incluse anomalie elettrolitiche, da precedente terapia antitumorale, ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione.

  • I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.
  • I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
• I pazienti con metastasi cerebrali non trattate, compressione del midollo spinale o carcinomatosi leptomeningea sono esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta, a causa dei sintomi che possono derivare da reazioni infiammatorie e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione del e altri eventi avversi. I pazienti con metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale precedentemente trattati con radiazioni e/o intervento chirurgico sono ammessi se il trattamento locale è stato > 30 giorni fa, la risonanza magnetica più recente dimostra stabilità o riduzione delle dimensioni di tutte le lesioni e il paziente non presenta sintomi neurologici correnti correlati a le metastasi e il trattamento e nessun requisito per i corticosteroidi correlati al trattamento precedente.
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a tremelimumab e durvalumab o precedente tossicità attribuita a durvalumab o altra terapia diretta PD-1 o PD-L1 che ha portato all'interruzione del farmaco.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ipertensione non controllata, malattia polmonare interstiziale, polmonite, ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragica attiva o malattia cronica grave condizioni gastrointestinali associate a diarrea.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché durvalumab e tremelimumab sono inibitori del checkpoint immunitario con il potenziale di effetti teratogeni o abortivi, così come la radioterapia.
• Una madre che allatta non vuole interrompere l'allattamento al seno. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con durvalumab, tremelimumab e radiazioni, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con durvalumab, tremelimumab e radiazioni.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose della terapia di associazione durvalumab + tremelimumab o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia, a seconda di quale sia il caso il periodo di tempo più lungo
• I pazienti sieropositivi non sono ammissibili a causa dei rischi associati al blocco del checkpoint immunitario.

• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab e tremelimumab. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad esempio, iniezione intra-articolare)
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
• Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di immunoterapia. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
• Storia del trapianto d'organo allogenico

• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi dopo aver consultato il medico dello studio. Ciò include: malattia infiammatoria intestinale, come il morbo di Crohn o la colite ulcerosa e la diverticolite ad eccezione della diverticolosi; sindrome da sarcoidosi o altre gravi condizioni croniche gastrointestinali associate a diarrea; lupus eritematoso sistemico; Sindrome di Wegener (granulomatosi con poliangioite); miastenia grave; morbo di Graves; artrite reumatoide; ipofisite; o uveite. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Vitiligine o alopecia
  • Ipotiroidismo (ad esempio, in seguito alla sindrome di Hashimoto) stabile con terapia ormonale sostitutiva o psoriasi che non richiede trattamento sistemico
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  • Celiachia controllata dalla sola dieta

• Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

  • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia (ad es. Cancro cervicale in situ)
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) consecutivi utilizzando la correzione di Fridericia al basale o prima della somministrazione. Successivamente, durante le visite è richiesto solo 1 ECG a meno che non venga rilevata un'anomalia e in tal caso sarà necessaria la conferma mediante triplicato ECG.
• Storia di immunodeficienza primaria attiva
• Storia nota di precedente diagnosi clinica di tubercolosi
• Infezione attiva inclusa l'epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV [HBsAg]) o l'epatite C. I pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei . I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento sperimentale. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo durante lo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
• Malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbero la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento sperimentale o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio.