Durvalumab, Tremelimumab + radiotherapie bij gynaecologische kanker

Inclusiecriteria:

• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. De proefpersoon is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
• Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigde endometrium-, eierstok- (inclusief eierstokepitheel, eileider, primaire peritoneale), baarmoederhals-, vaginale of vulvaire kanker hebben die gemetastaseerd of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn .
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste 1 laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als ≥20 mm met conventionele technieken of als ≥ 20 mm met spiraalvormige CT-scan, MRI of schuifmaat bij klinisch onderzoek. Zie rubriek 11 voor de evaluatie van meetbare ziekte. Zie ook 3.1.10 aangezien alle meetbare/doellaesies zich niet binnen het geplande stralingsveld voor het uitbreidingscohort mogen bevinden.
• Patiënten moeten een progressieve ziekte hebben na eerdere therapie. In het bijzonder moeten patiënten vooruitgang hebben geboekt op op platina gebaseerde chemotherapie.
• Er moeten ten minste 21 dagen zijn verstreken na eerdere therapie (chemotherapie of bestraling).
• Leeftijd van 18 jaar of ouder. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van durvalumab in combinatie met tremelimumab en bestraling bij patiënten <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie.
• ECOG-prestatiestatus ≤1 (Karnofsky ≥60%, zie bijlage A).
• Lichaamsgewicht van meer dan 30 kg.

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Hgb >=9g/dl
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl
  • Bloedplaatjes ≥100.000/mcl

  • Totaal bilirubine <= 1,5 x normale institutionele limieten.

    --- Dit laatste criterium is niet van toepassing op patiënten met bevestigd syndroom van Gilbert (aanhoudende of recidiverende hyperbilirubinemie [voornamelijk ongeconjugeerd bilirubine] zonder bewijs van hemolyse of leverpathologie), die in overleg met hun arts zullen worden toegelaten.

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionele bovengrens van normaal

  • Creatinine binnen normale institutionele grenzen

    --- OF

  • Creatinineklaring >40 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring:

  • reuen:

    • Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd)
    • 72 x serumcreatinine (mg/dL)

  • Vrouwtjes:

    • Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) x 0,85
    • 72 x serumcreatinine (mg/dL)
• Patiënten moeten ten minste één laesie hebben die niet eerder is bestraald (en niet in een eerder bestraald veld) waarvoor palliatieve bestraling van de buik en/of het bekken mogelijk geïndiceerd is en die veilig kan worden toegediend met de in dit protocol gespecificeerde stralingsdoses. Deze laesie mag zich niet in het CZS (hersenen of ruggenmerg), bot of lever bevinden en mag geen dringende of opkomende palliatieve bestraling vereisen gezien de timing van de bestraling gespecificeerd in dit protocol. Bovendien moet dit letsel zich in de buik of het bekken bevinden en minimaal 2 cm (minimale afmeting) en maximaal 6 cm (maximale afmeting) meten. Palliatieve radiotherapie zou radiotherapie in het betrokken veld inhouden voor een enkele laesie of regio om grove ziekte te omvatten; Bestraling van de gehele buik is niet toegestaan. Patiënten die eerder vaginale brachytherapie hebben ondergaan, mogen palliatieve bekkenbestraling krijgen. In het uitbreidingscohort bij de MTD mag deze laesie niet de enige meetbare laesie zijn (zoals gedefinieerd in 3.1.3) zodat het mogelijk is om het responspercentage buiten het bestralingsveld te bepalen.

• De effecten van durvalumab en tremelimumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat bekend is dat straling teratogeen is, is bewijs van een postmenopauzale status of een negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor premenopauzale patiënten vereist. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

  • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze niveaus van luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of ondergingen chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
  • Vrouwen ≥50 jaar oud zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, bestralingsgeïnduceerde ovariëctomie hebben ondergaan met laatste menstruatie >1 jaar geleden, chemotherapie-geïnduceerde menopauze hebben gehad met > 1 jaar interval sinds laatste menstruatie, of chirurgische sterilisatie ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner moeten ermee instemmen om ten minste 1 methode van zeer effectieve anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van het onderzoek deelname en gedurende 180 dagen na de laatste dosis therapie. Zeer effectieve anticonceptiemethoden, gedefinieerd als methoden die resulteren in een laag faalpercentage (d.w.z. minder dan 1% per jaar) bij consistent en correct gebruik, worden beschreven in rubriek 5.5. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan deze studie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.

Uitsluitingscriteria

• Eerdere blootstelling aan immuungemedieerde therapie, inclusief anti-PD-1, anti-PD-L1 (inclusief durvalumab) of anti-CTLA-4 gerichte therapie (inclusief tremelimumab). Therapeutische antikankervaccins vallen niet onder deze categorie. Blootstelling aan andere onderzoeksagentia kan worden toegestaan ​​na overleg met de studie-PI.
• Chemotherapie, gerichte therapie, biologische of hormonale middelen binnen 3 weken voorafgaand aan deelname aan de studie.
• Bestralingstherapie binnen 3 weken voorafgaand aan deelname aan de studie.
• Huidige ontvangst van eventuele andere onderzoeksagenten.

• Elke onopgeloste toxiciteit van NCI CTCAE Graad ≥2, inclusief elektrolytafwijkingen, van eerdere antikankertherapie, met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de opnamecriteria.

  • Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.
  • Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab of tremelimumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.
• Patiënten met onbehandelde hersenmetastasen, compressie van het ruggenmerg of leptomeningeale carcinomatose zijn uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose, vanwege symptomen die kunnen voortvloeien uit ontstekingsreacties en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische aandoeningen zou verstoren. en andere ongewenste voorvallen. Patiënten met hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg die eerder zijn behandeld met bestraling en/of chirurgie zijn toegestaan ​​als de lokale behandeling >30 dagen geleden was, de meest recente MRI stabiliteit of afname van de grootte van alle laesies aantoont en de patiënt momenteel geen neurologische symptomen heeft die verband houden met de uitzaaiingen en behandeling en geen behoefte aan corticosteroïden gerelateerd aan de eerdere behandeling.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als tremelimumab en durvalumab of eerdere toxiciteit toegeschreven aan durvalumab of andere op PD-1 of PD-L1 gerichte therapie die leidde tot stopzetting van het gebruik van het geneesmiddel.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, ongecontroleerde hypertensie, interstitiële longziekte, pneumonitis, actieve maagzweerziekte of gastritis, actieve bloedingsdiathesen of ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat durvalumab en tremelimumab immuuncontrolepuntremmers zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten, evenals bestralingstherapie.
• Een zogende moeder die niet wil stoppen met borstvoeding. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met durvalumab, tremelimumab en bestraling, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met durvalumab, tremelimumab en bestraling.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 180 dagen na de laatste dosis durvalumab + tremelimumab combinatietherapie of 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie, afhankelijk van welke van de twee de langere tijdsperiode
• HIV-positieve patiënten komen niet in aanmerking vanwege de risico's die gepaard gaan met blokkade van het immuuncontrolepunt.

• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab en tremelimumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
  • Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
• Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis immunotherapie. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel.
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie

• Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen. Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts. Dit omvat: inflammatoire darmaandoeningen, zoals de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa, en diverticulitis met uitzondering van diverticulosis; sarcoïdosesyndroom of andere ernstige chronische aandoeningen van het maagdarmkanaal die verband houden met diarree; systemische lupus erythematosus; Wegener-syndroom (granulomatose met polyangiitis); myasthenia gravis; Ziekte van Graves; Reumatoïde artritis; hypofysitis; of uveïtis. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Vitiligo of alopecia
  • Hypothyreoïdie (bijv. na het Hashimoto-syndroom) stabiel bij hormoonvervanging of psoriasis waarvoor geen systemische behandeling nodig is
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  • Coeliakie onder controle met alleen een dieet

• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en met een laag potentieel risico op recidief
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte (bijv. Baarmoederhalskanker in situ)
• Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥470 ms berekend op basis van 3 opeenvolgende elektrocardiogrammen (EKG's) met behulp van Fridericia's Correction bij aanvang of vóór dosering. Daarna is slechts 1 ECG nodig tijdens bezoeken, tenzij er een afwijking wordt gevonden en in welk geval bevestiging door middel van drievoudige ECG's nodig is.
• Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie
• Bekende geschiedenis van eerdere klinische diagnose van tuberculose
• Actieve infectie, waaronder hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakteantigeen [HBsAg]-resultaat) of hepatitis C. Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking . Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: patiënten, indien ingeschreven, mogen tijdens het onderzoek en tot 30 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling geen levend vaccin krijgen.
• Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zouden brengen
• Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de onderzoeksbehandeling of de interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou verstoren.