Durvalumabe, Tremelimumabe + Radioterapia no Câncer Ginecológico

Critério de inclusão:

• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
• Os participantes devem ter câncer de endométrio, ovário (incluindo epitelial ovariano, trompa de falópio, peritoneal primário), cervical, vaginal ou vulvar confirmado histológica ou citologicamente que seja metastático ou irressecável e para o qual medidas curativas ou paliativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes .
• Os participantes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos 1 lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥20 mm com técnicas convencionais ou como ≥ 20 mm com tomografia helicoidal, ressonância magnética ou paquímetro por exame clínico. Consulte a Seção 11 para a avaliação da doença mensurável. Veja também 3.1.10 pois todas as lesões mensuráveis/alvo não devem estar localizadas dentro do campo de radiação planejado para a coorte de expansão.
• Os pacientes devem ter doença progressiva após terapia anterior. Especificamente, os pacientes devem ter progredido na quimioterapia à base de platina.
• Pelo menos 21 dias devem ter decorrido desde a terapia anterior (quimioterapia ou radiação).
• Idade de 18 anos ou mais. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de durvalumabe em combinação com tremelimumabe e radiação em pacientes <18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo.
• Status de desempenho ECOG ≤1 (Karnofsky ≥60%, consulte o Apêndice A).
• Peso corporal superior a 30 kg.

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • Hgb >=9g/dl
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
  • Plaquetas ≥100.000/mcL

  • Bilirrubina total <=1,5 x limites institucionais normais.

    --- Este último critério não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente [bilirrubina predominantemente não conjugada] na ausência de evidência de hemólise ou patologia hepática), que poderão consultar seu médico.

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × limite superior institucional do normal

  • Creatinina dentro dos limites institucionais normais

    --- OU

  • Depuração de creatinina >40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina:

  • Homens:

    • Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade)
    • 72 x creatinina sérica (mg/dL)

  • Fêmeas:

    • Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) x 0,85
    • 72 x creatinina sérica (mg/dL)
• Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão não previamente irradiada (e não dentro de um campo previamente irradiado) para a qual a radiação paliativa no abdome e/ou pelve é potencialmente indicada e pode ser administrada com segurança nas doses de radiação especificadas neste protocolo. Esta lesão não deve estar dentro do SNC (cérebro ou medula espinhal), osso ou fígado, e não deve exigir radiação paliativa urgente ou emergente dado o tempo de radiação especificado neste protocolo. Além disso, essa lesão deve estar localizada no abdome ou na pelve e medir no mínimo 2 cm (dimensão mínima) e no máximo 6 cm (dimensão máxima). A radioterapia paliativa envolveria radioterapia de campo envolvido em uma única lesão ou região para abranger a doença macroscópica; a radioterapia de todo o abdome não seria permitida. Pacientes que receberam braquiterapia vaginal prévia poderiam receber radiação pélvica paliativa. Na coorte de expansão no MTD, esta lesão não deve ser a única lesão mensurável (conforme definido em 3.1.3) para que seja possível determinar a taxa de resposta fora do campo de tratamento de radiação.

• Os efeitos de durvalumabe e tremelimumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque a radiação é conhecida por ser teratogênica, é necessária evidência de estado pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes pré-menopáusicas. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

  • Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
  • Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com > Intervalo de 1 ano desde a última menstruação, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
  • As mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro não esterilizado devem concordar em usar pelo menos 1 método de contracepção altamente eficaz (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante o estudo participação e por 180 dias após a última dose da terapia. Métodos contraceptivos altamente eficazes, definidos como aqueles que resultam em baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usados ​​de forma consistente e correta, são descritos na seção 5.5. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.

Critério de exclusão

• Exposição prévia a terapia imunomediada, incluindo anti-PD-1, anti-PD-L1 (incluindo durvalumabe) ou terapia dirigida anti-CTLA-4 (incluindo tremelimumabe). As vacinas anticancerígenas terapêuticas não estão incluídas nesta categoria. A exposição a outros agentes em investigação pode ser permitida após discussão com o PI do estudo.
• Quimioterapia, terapia direcionada, agentes biológicos ou hormonais dentro de 3 semanas antes de entrar no estudo.
• Radioterapia dentro de 3 semanas antes de entrar no estudo.
• Recebimento atual de quaisquer outros agentes de investigação.

• Qualquer toxicidade não resolvida de NCI CTCAE Grau ≥2, incluindo anormalidades eletrolíticas, de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão.

  • Os pacientes com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.
  • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe ou tremelimumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.
• Pacientes com metástases cerebrais não tratadas, compressão da medula espinhal ou carcinomatose leptomeníngea são excluídos deste ensaio clínico por causa de seu mau prognóstico, por causa de sintomas que podem surgir de reações inflamatórias e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação neurológica e outros eventos adversos. Pacientes com metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal previamente tratados com radiação e/ou cirurgia são permitidos se o tratamento local foi > 30 dias atrás, a ressonância magnética mais recente demonstra estabilidade ou diminuição no tamanho de todas as lesões e o paciente não apresenta sintomas neurológicos atuais relacionados a as metástases e tratamento e sem necessidade de corticosteróides relacionados ao tratamento anterior.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a tremelimumabe e durvalumabe ou toxicidade anterior atribuída a durvalumabe ou outra terapia dirigida a PD-1 ou PD-L1 que levou à descontinuação do medicamento.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca, hipertensão não controlada, doença pulmonar intersticial, pneumonite, úlcera péptica ativa ou gastrite, diátese hemorrágica ativa ou doença crônica grave condições gastrointestinais associadas à diarreia.
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque durvalumabe e tremelimumabe são inibidores do ponto de checagem imunológico com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos, assim como a radioterapia.
• Uma mãe que amamenta não quer interromper a amamentação. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com durvalumabe, tremelimumabe e radiação, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com durvalumabe, tremelimumabe e radiação.
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe ou 90 dias após a última dose de monoterapia de durvalumabe, o que for o período de tempo mais longo
• Pacientes HIV positivos são inelegíveis devido aos riscos associados ao bloqueio do ponto de controle imunológico.

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe e tremelimumabe. As seguintes são exceções a este critério:

  • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
  • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
• Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de imunoterapia. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
• História do transplante alogênico de órgãos

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados. Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos após consulta com o médico do estudo. Isso inclui: doença inflamatória intestinal, como doença de Crohn ou colite ulcerativa e diverticulite com exceção da diverticulose; síndrome de sarcoidose ou outras condições crônicas gastrointestinais graves associadas a diarreia; lúpus eritematoso sistêmico; síndrome de Wegener (granulomatose com poliangiite); miastenia grave; doença de Graves; artrite reumatoide; hipofisite; ou uveíte. As seguintes são exceções a este critério:

  • Vitiligo ou alopecia
  • Hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal ou psoríase que não requer tratamento sistêmico
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Doença celíaca controlada apenas com dieta

• História de outra malignidade primária, exceto por:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença (por exemplo, câncer cervical in situ)
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (EKGs) consecutivos usando a correção de Fridericia na linha de base ou antes da dosagem. A partir daí, apenas 1 EKG é necessário durante as visitas, a menos que uma anormalidade seja encontrada e, nesse caso, será necessária a confirmação por triplicado de EKGs.
• História de imunodeficiência primária ativa
• História conhecida de diagnóstico clínico prévio de tuberculose
• Infecção ativa, incluindo hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV [HBsAg]) ou hepatite C. Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo central da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis . Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
• Recebimento da vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental. Nota: os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva durante o estudo e até 30 dias após a última dose do tratamento experimental.
• Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento experimental ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo.