Durvalumab, Tremelimumab + Strålebehandling ved gynækologisk kræft

Inklusionskriterier:

• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet endometrie-, ovarie- (inklusive ovarieepitel, æggeleder, primær peritoneal), livmoderhals-, vaginal- eller vulvacancer, som er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilke der ikke findes standard helbredende eller palliative foranstaltninger eller ikke længere er effektive .
• Deltagerne skal have målbar sygdom, defineret som mindst 1 læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥20 mm med konventionelle teknikker eller som ≥ 20 mm med spiral-CT-scanning, MR eller skydepassere ved klinisk undersøgelse. Se afsnit 11 for vurdering af målbar sygdom. Se også 3.1.10 da alle målbare/mållæsioner ikke må placeres inden for det planlagte strålefelt for ekspansionskohorten.
• Patienter skal have progressiv sygdom efter forudgående behandling. Specifikt skal patienter have udviklet sig på platinbaseret kemoterapi.
• Der skal være gået mindst 21 dage fra tidligere behandling (kemoterapi eller stråling).
• Alder på 18 år eller ældre. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​durvalumab i kombination med tremelimumab og stråling hos patienter <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
• ECOG-ydeevnestatus ≤1 (Karnofsky ≥60 %, se appendiks A).
• Kropsvægt på mere end 30 kg.

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Hgb >=9g/dl
  • Absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
  • Blodplader ≥100.000/mcL

  • Total bilirubin <=1,5 x normale institutionelle grænser.

    --- Dette sidste kriterium vil ikke gælde for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi [overvejende ukonjugeret bilirubin] i mangel af tegn på hæmolyse eller leverpatologi), som vil blive tilladt i samråd med deres læge.

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionel øvre normalgrænse

  • Kreatinin inden for normale institutionelle grænser

    --- ELLER

  • Kreatininclearance >40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance:

  • Mænd:

    • Kreatinin CL (mL/min) = Vægt (kg) x (140 - Alder)
    • 72 x serum kreatinin (mg/dL)

  • Kvinder:

    • Kreatinin CL (mL/min) = Vægt (kg) x (140 - Alder) x 0,85
    • 72 x serum kreatinin (mg/dL)
• Patienter skal have mindst én læsion, der ikke tidligere er bestrålet (og ikke inden for et tidligere bestrålet felt), for hvilken palliativ stråling til abdomen og/eller bækken potentielt er indiceret, og som sikkert kan afgives ved de strålingsdoser, der er specificeret i denne protokol. Denne læsion må ikke være inden for CNS (hjerne eller rygmarv), knogle eller lever og må ikke kræve akut eller opstået palliativ stråling i betragtning af tidspunktet for stråling, der er specificeret i denne protokol. Ydermere skal denne læsion være lokaliseret i maven eller bækkenet og måle mindst 2 cm (minimum dimension) og ikke større end 6 cm (maksimal dimension). Palliativ strålebehandling ville indebære involveret strålebehandling til en enkelt læsion eller region for at omfatte grov sygdom; strålebehandling af hele maven ville ikke være tilladt. Patienter, der tidligere har modtaget vaginal brachyterapi, vil få lov til at modtage palliativ bækkenstråling. I ekspansionskohorten på MTD må denne læsion ikke være den eneste målbare læsion (som defineret i 3.1.3) så det er muligt at bestemme responsraten uden for strålebehandlingsområdet.

• Virkningerne af durvalumab og tremelimumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi stråling er kendt for at være teratogene, kræves bevis for postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

  • Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i postmenopausalområdet for institutionen eller har gennemgået kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi eller hysterektomi).
  • Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, havde stråleinduceret ooforektomi med sidste menstruation for >1 år siden, havde kemoterapi-induceret overgangsalder med > 1-års interval siden sidste menstruation, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
  • Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal acceptere at bruge mindst 1 metode til højeffektiv prævention (hormonel eller barriere præventionsmetode; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens varighed deltagelse og i 180 dage efter den sidste dosis af behandlingen. Meget effektive præventionsmetoder, defineret som dem, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når de anvendes konsekvent og korrekt, er beskrevet i afsnit 5.5. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

Eksklusionskriterier

• Forudgående eksponering for immunmedieret behandling, herunder anti-PD-1, anti-PD-L1 (inklusive durvalumab) eller anti-CTLA-4-styret behandling (inklusive tremelimumab). Terapeutiske anticancervacciner er ikke inkluderet i denne kategori. Eksponering for andre forsøgsmidler kan være tilladt efter drøftelse med undersøgelses-PI.
• Kemoterapi, målrettet terapi, biologiske eller hormonelle midler inden for 3 uger før indtræden i undersøgelsen.
• Strålebehandling inden for 3 uger før indtræden i undersøgelsen.
• Aktuel modtagelse af andre undersøgelsesmidler.

• Enhver uafklaret toksicitet af NCI CTCAE Grad ≥2, inklusive elektrolytabnormiteter, fra tidligere anticancerterapi, med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne.

  • Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
  • Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab eller tremelimumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.
• Patienter med ubehandlede hjernemetastaser, rygmarvskompression eller leptomeningeal carcinomatose er udelukket fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, på grund af symptomer, der kan opstå fra inflammatoriske reaktioner, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologisk og andre uønskede hændelser. Patienter med hjernemetastaser eller rygmarvskompression tidligere behandlet med stråling og/eller kirurgi er tilladt, hvis lokal behandling var >30 dage siden, seneste MR viser stabilitet eller fald i størrelse af alle læsioner, og patienten ikke har aktuelle neurologiske symptomer relateret til metastaserne og behandlingen og intet krav om kortikosteroider relateret til den forudgående behandling.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som tremelimumab og durvalumab eller tidligere toksicitet tilskrevet durvalumab eller anden PD-1- eller PD-L1-styret behandling, der førte til seponering af lægemidlet.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, ukontrolleret hypertension, interstitiel lungesygdom, pneumonitis, aktiv mavesår eller gastritis, aktiv blødningsdiatese eller alvorlige kroniske sygdomme. gastrointestinale tilstande forbundet med diarré.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi durvalumab og tremelimumab er immun checkpoint-hæmmere med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger, ligesom strålebehandling.
• En ammende mor, der ikke er villig til at holde op med at amme. Fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med durvalumab, tremelimumab og stråling, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med durvalumab, tremelimumab og stråling.
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 180 dage efter den sidste dosis durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab monoterapi, alt efter hvad der er det længere tidsrum
• HIV-positive patienter er ikke berettigede på grund af de risici, der er forbundet med blokade af immunkontrolpunkter.

• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab og tremelimumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
• Større kirurgisk procedure (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis immunterapi. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
• Historie om allogen organtransplantation

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser. Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes efter samråd med undersøgelseslægen. Dette omfatter: inflammatorisk tarmsygdom, såsom Crohns sygdom eller colitis ulcerosa, og diverticulitis med undtagelse af divertikulose; sarkoidosesyndrom eller andre alvorlige GI kroniske tilstande forbundet med diarré; systemisk lupus erythematosus; Wegener syndrom (granulomatose med polyangiitis); myasthenia gravis; Graves sygdom; rheumatoid arthritis; hypofysitis; eller uveitis. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Vitiligo eller alopeci
  • Hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabil på hormonudskiftning eller psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  • Cøliaki kontrolleret af kosten alene

• Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og med lav potentiel risiko for tilbagefald
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom (f.eks. livmoderhalskræft in situ)
• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet ud fra 3 på hinanden følgende elektrokardiogrammer (EKG'er) ved brug af Fridericias korrektion ved baseline eller før dosering. Derefter kræves der kun 1 EKG under besøg, medmindre der er fundet en abnormitet, og i så fald vil bekræftelse med tredobbelte EKG'er være nødvendig.
• Anamnese med aktiv primær immundefekt
• Kendt historie med tidligere klinisk diagnose af tuberkulose
• Aktiv infektion inklusive hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen [HBsAg] resultat) eller hepatitis C. Patienter med en tidligere eller løst HBV infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede . Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling. Bemærk: Patienter, hvis de er optaget, bør ikke modtage levende vaccine under undersøgelsen og op til 30 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandling.
• Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke
• Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evalueringen af ​​undersøgelsesbehandlingen eller fortolkningen af ​​patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater.