Durvalumab, Tremelimumab + Radioterapia en Cáncer Ginecológico

Criterios de inclusión:

• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Las participantes deben tener cáncer de endometrio, de ovario (incluido epitelial de ovario, trompa de Falopio, peritoneal primario), cervical, vaginal o vulvar confirmado histológica o citológicamente que sea metastásico o irresecable y para el cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas. .
• Los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos 1 lesión que se pueda medir con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como ≥20 mm con técnicas convencionales o como ≥ 20 mm con tomografía computarizada en espiral, resonancia magnética o calibres por examen clínico. Consulte la Sección 11 para la evaluación de la enfermedad medible. Véase también 3.1.10 ya que todas las lesiones medibles/diana no deben estar ubicadas dentro del campo de radiación planificado para la cohorte de expansión.
• Los pacientes deben tener enfermedad progresiva después de la terapia previa. Específicamente, los pacientes deben haber progresado con la quimioterapia basada en platino.
• Deben haber transcurrido al menos 21 días desde la terapia anterior (quimioterapia o radiación).
• Edad de 18 años o más. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de durvalumab en combinación con tremelimumab y radiación en pacientes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional ECOG ≤1 (Karnofsky ≥60 %, consulte el Apéndice A).
• Peso corporal superior a 30 kg.

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • Hgb >=9g/dl
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
  • Plaquetas ≥100.000/mcL

  • Bilirrubina total <=1,5 x límites institucionales normales.

    --- Este último criterio no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia [predominantemente bilirrubina no conjugada] persistente o recurrente en ausencia de evidencia de hemólisis o patología hepática), quienes podrán consultar con su médico.

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × límite superior institucional de la normalidad

  • Creatinina dentro de los límites institucionales normales

    --- O

  • Aclaramiento de creatinina >40 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o por recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina:

  • Hombres:

    • Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad)
    • 72 x creatinina sérica (mg/dL)

  • Hembras:

    • Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) x 0,85
    • 72 x creatinina sérica (mg/dL)
• Los pacientes deben tener al menos una lesión que no haya sido irradiada previamente (y que no se encuentre dentro de un campo irradiado previamente) para la cual esté potencialmente indicada la radiación paliativa en el abdomen y/o la pelvis y que pueda administrarse de manera segura a las dosis de radiación especificadas en este protocolo. Esta lesión no debe estar dentro del SNC (cerebro o médula espinal), hueso o hígado, y no debe requerir radiación paliativa urgente o emergente dado el momento de la radiación especificado en este protocolo. Además, esta lesión debe estar localizada en el abdomen o la pelvis y medir al menos 2 cm (dimensión mínima) y no más de 6 cm (dimensión máxima). La radioterapia paliativa implicaría radioterapia del campo afectado en una sola lesión o región para abarcar la enfermedad macroscópica; no se permitiría la radioterapia de abdomen completo. A las pacientes que recibieron braquiterapia vaginal previa se les permitiría recibir radiación pélvica paliativa. En la cohorte de expansión en el MTD, esta lesión no debe ser la única lesión medible (como se define en 3.1.3) para que sea posible determinar la tasa de respuesta fuera del campo de tratamiento de radiación.

• Se desconocen los efectos de durvalumab y tremelimumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que la radiación es teratogénica, se requiere evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

  • Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometieron a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
  • Las mujeres ≥ 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron ovariectomía inducida por radiación con la última menstruación hace > 1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con > Intervalo de 1 año desde la última menstruación, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
  • Las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben aceptar usar al menos 1 método anticonceptivo altamente efectivo (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración del estudio. participación y durante 180 días después de la última dosis de la terapia. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos, definidos como aquellos que dan como resultado una baja tasa de fracaso (es decir, menos del 1% por año) cuando se usan de manera constante y correcta, se describen en la sección 5.5. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

Criterio de exclusión

• Exposición previa a terapia inmunomediada, incluida la terapia dirigida anti-PD-1, anti-PD-L1 (incluido durvalumab) o anti-CTLA-4 (incluido tremelimumab). Las vacunas terapéuticas contra el cáncer no están incluidas en esta categoría. Se puede permitir la exposición a otros agentes en investigación después de discutirlo con el IP del estudio.
• Quimioterapia, terapia dirigida, agentes biológicos u hormonales dentro de las 3 semanas anteriores al ingreso al estudio.
• Radioterapia dentro de las 3 semanas anteriores al ingreso al estudio.
• Recibo actual de cualquier otro agente en investigación.

• Cualquier toxicidad no resuelta de NCI CTCAE Grado ≥2, incluidas anomalías electrolíticas, de terapia anticancerígena previa, con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

  • Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
  • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab o tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
• Los pacientes con metástasis cerebrales no tratadas, compresión de la médula espinal o carcinomatosis leptomeníngea están excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico, debido a los síntomas que pueden surgir de las reacciones inflamatorias y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación neurológica. y otros eventos adversos. Se permite a los pacientes con metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal tratados previamente con radiación y/o cirugía si el tratamiento local se realizó hace más de 30 días, la resonancia magnética más reciente demuestra estabilidad o disminución en el tamaño de todas las lesiones y el paciente no tiene síntomas neurológicos actuales relacionados con las metástasis y el tratamiento y sin requerimiento de corticoides relacionados con el tratamiento previo.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a tremelimumab y durvalumab o toxicidad previa atribuida a durvalumab u otra terapia dirigida por PD-1 o PD-L1 que condujo a la suspensión del fármaco.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, hipertensión no controlada, enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis, úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa o enfermedades crónicas graves. condiciones gastrointestinales asociadas con la diarrea.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque durvalumab y tremelimumab son inhibidores del punto de control inmunitario con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos, al igual que la radioterapia.
• Una madre lactante que no está dispuesta a dejar de amamantar. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con durvalumab, tremelimumab y radiación, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con durvalumab, tremelimumab y radiación.
• Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o amamantando o pacientes de sexo femenino con potencial reproductivo que no están dispuestas a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 180 días después de la última dosis de la terapia combinada de durvalumab + tremelimumab o 90 días después de la última dosis de la monoterapia con durvalumab, lo que sea el período de tiempo más largo
• Los pacientes con VIH no son elegibles debido a los riesgos asociados con el bloqueo del punto de control inmunitario.

• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab y tremelimumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de inmunoterapia. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
• Historia del trasplante alogénico de órganos

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados. Los pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años pueden ser incluidos después de consultar con el médico del estudio. Esto incluye: enfermedad inflamatoria intestinal, como enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, y diverticulitis con la excepción de la diverticulosis; síndrome de sarcoidosis u otras afecciones crónicas gastrointestinales graves asociadas con diarrea; lupus eritematoso sistémico; síndrome de Wegener (granulomatosis con poliangitis); Miastenia gravis; La enfermedad de Graves; artritis reumatoide; hipofisitis; o uveítis. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Vitíligo o alopecia
  • Hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estable con reemplazo hormonal o psoriasis que no requiere tratamiento sistémico
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Enfermedad celíaca controlada solo con dieta

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad (p. ej., cáncer de cuello uterino in situ)
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (EKG) consecutivos utilizando la corrección de Fridericia al inicio del estudio o antes de la dosificación. A partir de entonces, solo se requiere 1 electrocardiograma durante las visitas a menos que se encuentre una anomalía y, en cuyo caso, se necesitará la confirmación por triplicado de electrocardiogramas.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
• Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
• Infección activa, incluida la hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB [HBsAg]) o hepatitis C. Los pacientes con una infección por el VHB pasada o resuelta (definida como la presencia del anticuerpo central de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles . Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento en investigación. Nota: los pacientes, si se inscriben, no deben recibir la vacuna viva durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento en investigación.
• Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito
• Cualquier condición que, en opinión del Investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento en investigación o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.