Дурвалумаб, тремелимумаб + лучевая терапия при гинекологическом раке

Критерии включения:

• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.
• У участников должен быть гистологически или цитологически подтвержденный рак эндометрия, яичников (включая эпителий яичников, фаллопиевой трубы, первичный перитонеальный рак), шейки матки, влагалища или вульвы, который является метастатическим или нерезектабельным и для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны. .
• У участников должно быть измеримое заболевание, определяемое как минимум 1 поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) как ≥20 мм с помощью обычных методов или как ≥ 20 мм со спиральной компьютерной томографией, МРТ или штангенциркулем при клиническом осмотре. См. Раздел 11 для оценки измеримого заболевания. См. также 3.1.10. поскольку все поддающиеся измерению/целевые поражения не должны располагаться в пределах запланированного поля облучения для расширенной когорты.
• Пациенты должны иметь прогрессирующее заболевание после предшествующей терапии. В частности, у пациентов должно быть прогрессирование химиотерапии на основе препаратов платины.
• С момента предшествующей терапии (химиотерапии или лучевой терапии) должен пройти не менее 21 дня.
• Возраст от 18 лет и старше. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении дурвалумаба в комбинации с тремелимумабом и лучевой терапией у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Функциональный статус по шкале ECOG ≤1 (по Карновскому ≥60%, см. Приложение А).
• Масса тела более 30 кг.

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Hgb >=9 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
  • Тромбоциты ≥100 000/мкл

  • Общий билирубин <=1,5 x нормальные пределы учреждения.

    --- Этот последний критерий не будет применяться к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия [преимущественно неконъюгированный билирубин] при отсутствии признаков гемолиза или патологии печени), которые будут допущены после консультации со своим врачом.

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × установленный верхний предел нормы

  • Креатинин в нормальных институциональных пределах

    --- ИЛИ

  • Клиренс креатинина > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault, 1976) или по 24-часовому сбору мочи для определения клиренса креатинина:

  • Кобели:

    • CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст)
    • 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

  • Женщины:

    • CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) x 0,85
    • 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)
• Пациенты должны иметь по крайней мере одно ранее не облученное поражение (и не в пределах ранее облученного поля), для которого потенциально показано паллиативное облучение брюшной полости и/или таза и которое может быть безопасно доставлено в дозах облучения, указанных в этом протоколе. Это поражение не должно находиться в ЦНС (головной или спинной мозг), кости или печени и не должно требовать срочного или неотложного паллиативного облучения, учитывая время облучения, указанное в этом протоколе. Кроме того, это поражение должно быть расположено в брюшной полости или тазу и иметь размер не менее 2 см (минимальный размер) и не более 6 см (максимальный размер). Паллиативная лучевая терапия повлечет за собой лучевую терапию пораженного поля на одно поражение или область, чтобы охватить крупное заболевание; лучевая терапия всей брюшной полости не будет разрешена. Пациентам, ранее получавшим вагинальную брахитерапию, будет разрешено пройти паллиативное облучение таза. В расширенной когорте на MTD это поражение не должно быть единственным измеримым поражением (как определено в 3.1.3). так что можно определить скорость ответа за пределами поля лучевой терапии.

• Влияние дурвалумаба и тремелимумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что радиация известна как тератогенная, требуется доказательство постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для пациенток в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

  • Женщины моложе 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если их уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения или подверглись хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
  • Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, была радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией, > Интервал в 1 год после последней менструации или хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
  • Женщины детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны дать согласие на использование по крайней мере 1 метода высокоэффективной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до включения в исследование и на время обучения. участия и в течение 180 дней после последней дозы терапии. В разделе 5.5 описаны высокоэффективные методы контрацепции, определяемые как методы, которые приводят к низкой частоте неудач (т. е. менее 1% в год) при постоянном и правильном использовании. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Критерий исключения

• Предшествующее воздействие иммуноопосредованной терапии, включая направленную терапию против PD-1, против PD-L1 (включая дурвалумаб) или против CTLA-4 (включая тремелимумаб). Терапевтические противораковые вакцины не включены в эту категорию. Воздействие других исследуемых агентов может быть разрешено после обсуждения с PI исследования.
• Химиотерапия, таргетная терапия, биологические или гормональные препараты в течение 3 недель до включения в исследование.
• Лучевая терапия в течение 3 недель до включения в исследование.
• Текущее получение любых других исследовательских агентов.

• Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2, включая нарушения электролитного баланса в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.

  • Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
  • Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом или тремелимумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
• Пациенты с нелеченными метастазами в головной мозг, компрессией спинного мозга или лептоменингеальным карциноматозом исключаются из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза, из-за симптомов, которые могут возникать в результате воспалительных реакций, и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологической патологии. и другие нежелательные явления. Пациенты с метастазами в головной мозг или компрессией спинного мозга, ранее получавшие лучевую терапию и/или хирургическое вмешательство, допускаются, если местное лечение проводилось более 30 дней назад, самая последняя МРТ демонстрирует стабильность или уменьшение размера всех поражений, и у пациента нет текущих неврологических симптомов, связанных с метастазы и лечение и отсутствие потребности в кортикостероидах, связанных с предшествующим лечением.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными тремелимумабу и дурвалумабу по химическому или биологическому составу, или предшествующая токсичность, связанная с дурвалумабом или другой терапией, направленной на PD-1 или PD-L1, которая привела к прекращению приема препарата.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, неконтролируемую гипертензию, интерстициальное заболевание легких, пневмонит, активную язвенную болезнь или гастрит, активные геморрагические диатезы или тяжелые хронические желудочно-кишечные расстройства, связанные с диареей.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку дурвалумаб и тремелимумаб являются ингибиторами иммунных контрольных точек с потенциальными тератогенными или абортивными эффектами, как и лучевая терапия.
• Кормящая мать не хочет прекращать грудное вскармливание. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери дурвалумабом, тремелимумабом и лучевой терапией, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится дурвалумабом, тремелимумабом и лучевой терапией.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты репродуктивного возраста, которые не желают использовать эффективные противозачаточные средства от скрининга до 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб или 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом, в зависимости от того, что более длительный период времени
• ВИЧ-положительные пациенты не подходят для участия в исследовании из-за рисков, связанных с блокадой иммунных контрольных точек.

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба и тремелимумаба. Исключениями из этого критерия являются:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация перед компьютерной томографией)
• Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы иммунотерапии. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.
• История аллогенной трансплантации органов

• Активные или ранее задокументированные аутоиммунные или воспалительные заболевания. Пациенты без активного заболевания в течение последних 5 лет могут быть включены после консультации с врачом-исследователем. К ним относятся: воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона или язвенный колит, и дивертикулиты, за исключением дивертикулеза; синдром саркоидоза или другие серьезные хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, связанные с диареей; системная красная волчанка; синдром Вегенера (гранулематоз с полиангиитом); тяжелая миастения; Болезнь Грейвса; ревматоидный артрит; гипофизит; или увеит. Исключениями из этого критерия являются:

  • Витилиго или алопеция
  • Гипотиреоз (например, после синдрома Хашимото), стабильный при заместительной гормональной терапии, или псориаз, не требующий системного лечения
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Целиакия контролируется только диетой

• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива
  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания (например, рак шейки матки in situ)
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥470 мс, рассчитанный по 3 последовательным электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием коррекции Фридериции на исходном уровне или до введения дозы. После этого во время посещений требуется только 1 ЭКГ, если только не будет обнаружено отклонение от нормы, и в этом случае потребуется подтверждение тремя повторами ЭКГ.
• История активного первичного иммунодефицита
• Известная история предыдущего клинического диагноза туберкулеза
• Активная инфекция, включая гепатит B (известный положительный результат на поверхностный антиген HBV [HBsAg]) или гепатит C. Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита B [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) подходят . Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание: пациенты, если они включены, не должны получать живую вакцину во время исследования и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.