Durvalumab, Tremelimumab + Radiothérapie dans le cancer gynécologique

Critère d'intégration:

• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
• Les participants doivent avoir un cancer de l'endomètre, de l'ovaire (y compris épithélial ovarien, trompe de Fallope, péritonéal primaire), du col de l'utérus, du vagin ou de la vulve confirmé histologiquement ou cytologiquement, métastatique ou non résécable et pour lequel les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces .
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins 1 lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme ≥ 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme ≥ 20 mm avec tomodensitométrie spiralée, IRM ou pieds à coulisse par examen clinique. Voir la section 11 pour l'évaluation de la maladie mesurable. Voir aussi 3.1.10 car toutes les lésions mesurables/cibles ne doivent pas être situées dans le champ de rayonnement prévu pour la cohorte d'expansion.
• Les patients doivent avoir une maladie évolutive suite à un traitement antérieur. Plus précisément, les patients doivent avoir progressé sous chimiothérapie à base de platine.
• Au moins 21 jours doivent s'être écoulés depuis un traitement antérieur (chimiothérapie ou radiothérapie).
• Âge de 18 ans ou plus. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du durvalumab en association avec le tremelimumab et la radiothérapie chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Statut de performance ECOG ≤1 (Karnofsky ≥60%, voir Annexe A).
• Poids corporel supérieur à 30 kg.

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Hb >=9g/dl
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
  • Plaquettes ≥100 000/mcL

  • Bilirubine totale <= 1,5 x limites institutionnelles normales.

    --- Ce dernier critère ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente [principalement bilirubine non conjuguée] en l'absence de preuve d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui seront admis en consultation avec leur médecin.

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × limite supérieure institutionnelle de la normale

  • Créatinine dans les limites institutionnelles normales

    --- OU

  • Clairance de la créatinine > 40 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine :

  • Mâles:

    • Créatinine CL (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge)
    • 72 x créatinine sérique (mg/dL)

  • Femelles :

    • Créatinine CL (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge) x 0,85
    • 72 x créatinine sérique (mg/dL)
• Les patients doivent avoir au moins une lésion non irradiée auparavant (et non dans un champ précédemment irradié) pour laquelle une irradiation palliative de l'abdomen et/ou du bassin est potentiellement indiquée et pourrait être administrée en toute sécurité aux doses de rayonnement spécifiées dans ce protocole. Cette lésion ne doit pas se situer dans le SNC (cerveau ou moelle épinière), les os ou le foie, et ne doit pas nécessiter de radiothérapie palliative urgente ou émergente compte tenu du moment de la radiothérapie spécifié dans ce protocole. De plus, cette lésion doit être localisée dans l'abdomen ou le bassin et mesurer au moins 2 cm (dimension minimale) et pas plus de 6 cm (dimension maximale). La radiothérapie palliative impliquerait une radiothérapie du champ impliqué sur une seule lésion ou région pour englober la maladie grave ; la radiothérapie de tout l'abdomen ne serait pas autorisée. Les patientes ayant déjà reçu une curiethérapie vaginale seraient autorisées à recevoir une radiothérapie pelvienne palliative. Dans la cohorte d'expansion au MTD, cette lésion ne doit pas être la seule lésion mesurable (telle que définie en 3.1.3) de sorte qu'il est possible de déterminer le taux de réponse en dehors du domaine de la radiothérapie.

• Les effets du durvalumab et du tremelimumab sur le fœtus humain en développement ne sont pas connus. Pour cette raison et parce que le rayonnement est connu pour être tératogène, la preuve d'un statut post-ménopausique ou d'un test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées est requise. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

  • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des niveaux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculostimulante dans la fourchette post-ménopausique de l'établissement ou ont subi stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
  • Les femmes de ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont subi une ovariectomie radio-induite avec les dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec > Intervalle d'un an depuis les dernières règles, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
  • Les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent accepter d'utiliser au moins 1 méthode de contraception hautement efficace (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pour la durée de l'étude participation et pendant 180 jours après la dernière dose de traitement. Les méthodes de contraception très efficaces, définies comme celles qui entraînent un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte, sont décrites dans la rubrique 5.5. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

Critère d'exclusion

• Exposition antérieure à un traitement à médiation immunitaire, y compris un traitement anti-PD-1, anti-PD-L1 (y compris durvalumab) ou anti-CTLA-4 (y compris tremelimumab). Les vaccins anticancéreux thérapeutiques ne sont pas inclus dans cette catégorie. L'exposition à d'autres agents expérimentaux peut être autorisée après discussion avec le PI de l'étude.
• Chimiothérapie, thérapie ciblée, agents biologiques ou hormonaux dans les 3 semaines précédant l'entrée dans l'étude.
• Radiothérapie dans les 3 semaines précédant l'entrée dans l'étude.
• Réception actuelle de tout autre agent expérimental.

• Toute toxicité non résolue de grade NCI CTCAE ≥ 2, y compris les anomalies électrolytiques, d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion.

  • Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
  • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ou tremelimumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.
• Les patients présentant des métastases cérébrales non traitées, une compression de la moelle épinière ou une carcinose leptoméningée sont exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic, des symptômes pouvant découler de réactions inflammatoires et du fait qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des troubles neurologiques. et d'autres événements indésirables. Les patients présentant des métastases cérébrales ou une compression de la moelle épinière précédemment traités par radiothérapie et/ou chirurgie sont autorisés si le traitement local remonte à plus de 30 jours, si l'IRM la plus récente démontre une stabilité ou une diminution de la taille de toutes les lésions, et si le patient ne présente aucun symptôme neurologique lié à les métastases et le traitement et aucun besoin de corticoïdes lié au traitement antérieur.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au tremelimumab et au durvalumab ou toxicité antérieure attribuée au durvalumab ou à un autre traitement dirigé contre PD-1 ou PD-L1 ayant entraîné l'arrêt du médicament.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une hypertension non contrôlée, une maladie pulmonaire interstitielle, une pneumonite, un ulcère peptique actif ou une gastrite, des diathèses hémorragiques actives ou une maladie chronique grave affections gastro-intestinales associées à la diarrhée.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le durvalumab et le tremelimumab sont des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs, tout comme la radiothérapie.
• Une mère qui allaite ne veut pas interrompre l'allaitement. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par durvalumab, tremelimumab et radiothérapie, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par durvalumab, tremelimumab et radiothérapie.
• Patientes enceintes ou allaitantes ou patientes en âge de procréer qui ne sont pas disposées à utiliser un moyen de contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose de l'association durvalumab + tremelimumab ou 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie, selon la période la période plus longue
• Les patients séropositifs ne sont pas éligibles en raison des risques associés au blocage des points de contrôle immunitaire.

• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab et de tremelimumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
  • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie)
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'immunothérapie. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.
• Antécédents de greffe d'organe allogénique

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés. Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus après consultation avec le médecin de l'étude. Cela comprend : les maladies intestinales inflammatoires, telles que la maladie de Crohn ou la rectocolite hémorragique, et la diverticulite à l'exception de la diverticulose ; le syndrome de sarcoïdose ou d'autres affections chroniques gastro-intestinales graves associées à la diarrhée ; le lupus érythémateux disséminé; syndrome de Wegener (granulomatose avec polyangéite); myasthénie grave; Maladie de Graves; polyarthrite rhumatoïde; hypophysite; ou uvéite. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Vitiligo ou alopécie
  • Hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stable sous traitement hormonal substitutif ou psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
  • Maladie cœliaque contrôlée uniquement par l'alimentation

• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

  • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose du médicament à l'étude et à faible risque potentiel de récidive
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Carcinome in situ traité adéquatement sans signe de maladie (p. ex., cancer du col de l'utérus in situ)
• Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (EKG) consécutifs en utilisant la correction de Fridericia au départ ou avant l'administration. Par la suite, seul 1 ECG est requis lors des visites sauf si une anomalie est constatée et auquel cas, une confirmation par des ECG en triple sera nécessaire.
• Antécédents d'immunodéficience primaire active
• Antécédents connus de diagnostic clinique antérieur de tuberculose
• Infection active, y compris l'hépatite B (résultat connu d'antigène de surface du VHB [AgHBs]) ou l'hépatite C. Les patients ayant une infection passée ou résolue par le VHB (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'AgHBs) sont éligibles . Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement expérimental. Remarque : les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du traitement expérimental.
• Maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou compromettraient la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement expérimental ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude.