Durvalumab、Tremelimumab + 妇科癌症放疗

纳入标准：

• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 受试者愿意并能够在研究期间遵守协议，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。
• 参加者必须有经组织学或细胞学证实的子宫内膜癌、卵巢癌（包括卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌）、宫颈癌、阴道癌或外阴癌，且已转移或无法切除，并且标准的治愈或姑息措施不存在或不再有效.
• 参与者必须患有可测量的疾病，定义为至少 1 个病灶可以在至少一个维度（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴）用常规技术准确测量为 ≥ 20 mm 或 ≥ 20 毫米螺旋 CT 扫描、MRI 或临床检查卡尺。 有关可测量疾病的评估，请参见第 11 节。 另见 3.1.10 因为所有可测量/目标病灶不得位于扩展队列的计划辐射场内。
• 患者在先前治疗后必须有进行性疾病。 具体而言，患者必须在铂类化疗中取得进展。
• 之前的治疗（化疗或放疗）必须至少过去 21 天。
• 年满 18 岁或以上。 由于目前没有关于 durvalumab 联合 tremelimumab 和放疗用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外。
• ECOG 体能状态≤1（Karnofsky ≥60%，见附录 A）。
• 体重大于30公斤。

• 参与者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 血红蛋白 >=9g/dl
  • 中性粒细胞绝对计数≥1,500/mcL
  • 血小板≥100,000/mcL

  • 总胆红素 <=1.5 x 正常机构限制。

    ---最后一条标准不适用于已确诊的吉尔伯特综合征患者（在没有溶血或肝脏病理学证据的情况下持续或复发性高胆红素血症[主要是未结合的胆红素]），他们将被允许咨询他们的医生。

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × 机构正常上限

  • 肌酐在正常机构范围内

    - - 或者

  • 根据 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault 1976）或通过 24 小时尿液收集测定肌酐清除率，肌酐清除率 >40 mL/min：

  • 男性：

    • 肌酐 CL (mL/min) = 体重 (kg) x (140 - 年龄)
    • 72 x 血清肌酐 (mg/dL)

  • 女性：

    • 肌酐 CL (mL/min) = 体重 (kg) x (140 - 年龄) x 0.85
    • 72 x 血清肌酐 (mg/dL)
• 患者必须有至少一个先前未受过照射的病灶（并且不在先前受过照射的视野内），可能需要对腹部和/或骨盆进行姑息性放疗，并且可以按照本方案规定的辐射剂量安全地进行。 该病变不得位于中枢神经系统（大脑或脊髓）、骨骼或肝脏内，并且鉴于本协议规定的辐射时间，不得需要紧急或紧急姑息性辐射。 此外，该病变必须位于腹部或骨盆，并且测量值至少为 2 厘米（最小尺寸）且不大于 6 厘米（最大尺寸）。 姑息性放疗需要对单个病灶或区域进行受累野放疗，以涵盖严重疾病；不允许进行全腹部放疗。 接受过阴道近距离放疗的患者将被允许接受姑息性盆腔放疗。 在 MTD 的扩展队列中，该病变不得是唯一可测量的病变（如 3.1.3 中所定义） 这样就可以确定放射治疗场外的反应率。

• durvalumab 和 tremelimumab 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且因为已知辐射会致畸，所以需要绝经前患者的绝经后状态或阴性尿液或血清妊娠试验的证据。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：

  • 50 岁以下的女性如果在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平处于该机构的绝经后范围或接受过手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
  • ≥50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，末次月经 >1 年前进行过放射诱导的卵巢切除术，化疗引起的绝经 >自上次月经间隔 1 年，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。
  • 与未绝育男性伴侣发生性行为的育龄妇女必须同意在研究开始之前和研究期间至少使用一种高效避孕方法（激素或屏障避孕方法；禁欲）参与和最后一次治疗后的 180 天。 第 5.5 节描述了高效的避孕方法，定义为在持续和正确使用时失败率较低（即每年低于 1%）的方法。 如果女性在参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应立即通知她的治疗医生。

排除标准

• 先前接触过免疫介导的治疗，包括抗 PD-1、抗 PD-L1（包括 durvalumab）或抗 CTLA-4 定向治疗（包括 tremelimumab）。 治疗性抗癌疫苗不属于此类。 在与研究 PI 讨论后，可能允许接触其他研究药物。
• 进入研究前 3 周内接受过化疗、靶向治疗、生物制剂或激素制剂。
• 进入研究前 3 周内进行过放射治疗。
• 当前收到任何其他调查代理。

• NCI CTCAE ≥ 2 级的任何未解决的毒性，包括先前抗癌治疗的电解质异常，脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值除外。

  • 与研究医师协商后，将根据个案对患有 ≥ 2 级神经病变的患者进行评估。
  • 只有在与研究医师协商后，才可能包括无法合理预期会因使用 durvalumab 或 tremelimumab 治疗而加重的不可逆毒性的患者。
• 患有未经治疗的脑转移、脊髓受压或软脑膜癌病的患者被排除在该临床试验之外，因为他们的预后不良，因为炎症反应可能引起的症状，并且因为他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆神经系统的评估和其他不良事件。 如果局部治疗 > 30 天前，允许接受过放疗和/或手术治疗的脑转移或脊髓压迫患者，最近的 MRI 显示所有病灶稳定或缩小，并且患者目前没有与以下相关的神经系统症状转移和治疗，不需要与先前治疗相关的皮质类固醇。
• 归因于与 tremelimumab 和 durvalumab 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史或归因于 durvalumab 或其他 PD-1 或​​ PD-L1 定向治疗导致停药的既往毒性。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、不受控制的高血压、间质性肺病、肺炎、活动性消化性溃疡病或胃炎、活动性出血素质或严重的慢性病与腹泻相关的胃肠道疾病。
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为 durvalumab 和 tremelimumab 是免疫检查点抑制剂，与放射疗法一样具有致畸或流产作用的可能性。
• 不愿意停止母乳喂养的哺乳母亲。 由于母亲接受度伐单抗、曲美木单抗和放疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受度伐单抗、曲美木单抗和放疗，则应停止母乳喂养。
• 怀孕或哺乳期女性患者或有生育潜力的女性患者从筛查到最后一剂 durvalumab + tremelimumab 联合治疗后 180 天或最后一剂 durvalumab 单药治疗后 90 天（以两者中的时间为准）期间不愿采用有效的节育措施时间越长
• 由于与免疫检查点封锁相关的风险，HIV 阳性患者不符合资格。

• 在首次服用 durvalumab 和 tremelimumab 之前的 14 天内，当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

  • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
  • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效物
  • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）
• 首次免疫治疗前 28 天内进行过重大外科手术（由研究者定义）。 注：为缓解目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的。
• 同种异体器官移植史

• 活动性或先前记录的自身免疫性或炎症性疾病。 在咨询研究医师后，可纳入过去 5 年内无活动性疾病的患者。 这包括：炎症性肠病，如克罗恩病或溃疡性结肠炎，以及除憩室病外的憩室炎；结节病综合征，或其他与腹泻相关的严重胃肠道慢性疾病；系统性红斑狼疮;韦格纳综合征（肉芽肿性多血管炎）；重症肌无力;格雷夫斯病；类风湿关节炎;垂体炎;或葡萄膜炎。 以下是此标准的例外情况：

  • 白斑或脱发
  • 甲状腺功能减退症（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定或银屑病不需要全身治疗
  • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
  • 仅靠饮食控制的乳糜泻

• 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了：

  • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，在研究药物首次给药前 ≥ 5 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险低
  • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗
  • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗（例如，原位宫颈癌）
• 根据 3 次连续心电图 (EKG) 在基线或给药前使用 Fridericia 校正计算的心率校正平均 QT 间期 (QTc) ≥ 470 ms。 此后，在访问期间只需要 1 次心电图，除非发现异常，在这种情况下，需要通过三次心电图确认。
• 活动性原发性免疫缺陷病史
• 先前临床诊断结核病的已知病史
• 活动性感染，包括乙型肝炎（已知阳性 HBV 表面抗原 [HBsAg] 结果）或丙型肝炎。过去或已解决 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件. 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
• 在第一剂研究性治疗前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：患者如果入组，则不应在研究期间和最后一剂研究性治疗后 30 天内接种活疫苗。
• 精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守或损害受试者提供书面知情同意书的能力
• 研究者认为会干扰研究治疗的评估或患者安全或研究结果的解释的任何情况。