Durvalumab, Tremelimumab + Radioterapi ved gynekologisk kreft

Inklusjonskriterier:

• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Forsøkspersonen er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.
• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet endometrie-, ovarie- (inkludert ovarieepitel, eggleder, primær peritoneal), livmorhals-, vaginal- eller vulvakreft som er metastatisk eller ikke-opererbar og som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for. .
• Deltakerne må ha målbar sykdom, definert som minst 1 lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som ≥20 mm med konvensjonelle teknikker eller som ≥ 20 mm med spiral-CT-skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse. Se avsnitt 11 for vurdering av målbar sykdom. Se også 3.1.10 da alle målbare/mållesjoner ikke må lokaliseres innenfor det planlagte strålefeltet for ekspansjonskohorten.
• Pasienter må ha progressiv sykdom etter tidligere behandling. Spesielt må pasienter ha utviklet seg med platinabasert kjemoterapi.
• Det må ha gått minst 21 dager fra tidligere behandling (kjemoterapi eller stråling).
• Alder 18 år eller eldre. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av durvalumab i kombinasjon med tremelimumab og stråling hos pasienter <18 år, er barn ekskludert fra denne studien.
• ECOG-ytelsesstatus ≤1 (Karnofsky ≥60 %, se vedlegg A).
• Kroppsvekt over 30 kg.

• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Hgb >=9g/dl
  • Absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL
  • Blodplater ≥100 000/mcL

  • Total bilirubin <=1,5 x normale institusjonelle grenser.

    --- Dette siste kriteriet vil ikke gjelde for pasienter med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi [hovedsakelig ukonjugert bilirubin] i fravær av bevis på hemolyse eller leverpatologi), som vil få tillatelse i samråd med sin lege.

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institusjonell øvre normalgrense

  • Kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser

    --- ELLER

  • Kreatininclearance >40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance:

  • Menn:

    • Kreatinin CL (mL/min) = Vekt (kg) x (140 - Alder)
    • 72 x serumkreatinin (mg/dL)

  • Kvinner:

    • Kreatinin CL (mL/min) = Vekt (kg) x (140 - Alder) x 0,85
    • 72 x serumkreatinin (mg/dL)
• Pasienter må ha minst én lesjon som ikke tidligere er bestrålt (og ikke innenfor et tidligere bestrålt felt) som potensielt er indisert for palliativ stråling til magen og/eller bekkenet, og som kan leveres trygt med stråledosene spesifisert i denne protokollen. Denne lesjonen må ikke være innenfor CNS (hjerne eller ryggmarg), bein eller lever, og må ikke kreve akutt eller akutt palliativ stråling gitt tidspunktet for stråling spesifisert i denne protokollen. Videre må denne lesjonen være lokalisert i magen eller bekkenet og måle minst 2 cm (minimum dimensjon) og ikke større enn 6 cm (maksimal dimensjon). Palliativ strålebehandling vil innebære strålebehandling i felten til en enkelt lesjon eller region for å omfatte grov sykdom; strålebehandling av hele magen ville ikke være tillatt. Pasienter som tidligere har mottatt vaginal brakyterapi vil få lov til å motta palliativ bekkenstråling. I ekspansjonskohorten ved MTD må denne lesjonen ikke være den eneste målbare lesjonen (som definert i 3.1.3) slik at det er mulig å bestemme responsraten utenfor strålebehandlingsfeltet.

• Effekten av durvalumab og tremelimumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi stråling er kjent for å være teratogent, er det nødvendig med bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for premenopausale pasienter. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

  • Kvinner <50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgått kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinner ≥50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert ooforektomi med siste menstruasjon for >1 år siden, hatt kjemoterapi-indusert overgangsalder med > 1 års intervall siden siste menstruasjon, eller gjennomgått kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
  • Kvinner i fertil alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner, må samtykke i å bruke minst én metode for svært effektiv prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og under studiens varighet deltakelse og i 180 dager etter siste dose av behandlingen. Svært effektive prevensjonsmetoder, definert som de som resulterer i en lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når de brukes konsekvent og riktig, er beskrevet i avsnitt 5.5. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

Eksklusjonskriterier

• Tidligere eksponering for immunmediert terapi, inkludert anti-PD-1, anti-PD-L1 (inkludert durvalumab) eller anti-CTLA-4-rettet behandling (inkludert tremelimumab). Terapeutiske vaksiner mot kreft er ikke inkludert i denne kategorien. Eksponering for andre undersøkelsesmidler kan tillates etter diskusjon med studiens PI.
• Kjemoterapi, målrettet terapi, biologiske eller hormonelle midler innen 3 uker før du går inn i studien.
• Strålebehandling innen 3 uker før du går inn i studien.
• Gjeldende mottak av andre undersøkelsesmidler.

• Eventuell uavklart toksisitet av NCI CTCAE Grad ≥2, inkludert elektrolyttavvik, fra tidligere kreftbehandling, med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene.

  • Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen.
  • Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab eller tremelimumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen.
• Pasienter med ubehandlede hjernemetastaser, ryggmargskompresjon eller leptomeningeal karsinomatose er ekskludert fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose, på grunn av symptomer som kan oppstå fra inflammatoriske reaksjoner, og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som ville forvirre evalueringen av nevrologisk og andre uønskede hendelser. Pasienter med hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon tidligere behandlet med stråling og/eller kirurgi er tillatt dersom lokal behandling var >30 dager siden, siste MR viser stabilitet eller reduksjon i størrelse på alle lesjoner, og pasienten ikke har nåværende nevrologiske symptomer knyttet til metastaser og behandling og ingen krav til kortikosteroider relatert til tidligere behandling.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som tremelimumab og durvalumab eller tidligere toksisitet tilskrevet durvalumab eller annen PD-1- eller PD-L1-rettet behandling som førte til seponering av medikamentet.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, ukontrollert hypertensjon, interstitiell lungesykdom, lungebetennelse, aktiv magesårsykdom eller gastritt, aktiv blødningsdiateser, eller alvorlige kroniske sykdommer. gastrointestinale tilstander assosiert med diaré.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi durvalumab og tremelimumab er immunkontrollpunkthemmere med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter, det samme er strålebehandling.
• En ammende mor som ikke er villig til å slutte å amme. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med durvalumab, tremelimumab og stråling, bør amming avbrytes hvis moren behandles med durvalumab, tremelimumab og stråling.
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 180 dager etter siste dose durvalumab + tremelimumab kombinasjonsbehandling eller 90 dager etter siste dose av durvalumab monoterapi, avhengig av hva som er den lengre tidsperioden
• HIV-positive pasienter er ikke kvalifisert på grunn av risikoen forbundet med immunkontrollpunktblokade.

• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab og tremelimumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
  • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. CT-skanningspremedisinering)
• Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før første dose immunterapi. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.
• Historie om allogen organtransplantasjon

• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser. Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes etter samråd med studielegen. Dette inkluderer: inflammatorisk tarmsykdom, som Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt, og divertikulitt med unntak av divertikulose; sarkoidosesyndrom eller andre alvorlige GI kroniske tilstander assosiert med diaré; systemisk lupus erythematosus; Wegener syndrom (granulomatose med polyangiitt); myasthenia gravis; Graves 'sykdom; leddgikt; hypofysitt; eller uveitt. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Vitiligo eller alopecia
  • Hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabil på hormonerstatning eller psoriasis som ikke krever systemisk behandling
  • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
  • Cøliaki kontrollert av diett alene

• Historie om en annen primær malignitet bortsett fra:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥5 år før første dose av studiemedikamentet og med lav potensiell risiko for tilbakefall
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom (f.eks. livmorhalskreft in situ)
• Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet fra 3 påfølgende elektrokardiogrammer (EKG) ved bruk av Fridericias Correction ved baseline eller før dosering. Deretter er det bare nødvendig med 1 EKG under besøk med mindre en abnormitet er funnet, og i så fall vil bekreftelse med tredobbelt EKG være nødvendig.
• Anamnese med aktiv primær immunsvikt
• Kjent historie med tidligere klinisk diagnose av tuberkulose
• Aktiv infeksjon inkludert hepatitt B (kjent positivt HBV-overflateantigen [HBsAg]-resultat) eller hepatitt C. Pasienter med tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelsen av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert . Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.
• Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av forsøksbehandling. Merk: Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke få levende vaksine under studien og inntil 30 dager etter siste dose av undersøkelsesbehandlingen.
• Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav eller kompromittere forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke
• Enhver tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, vil forstyrre evalueringen av undersøkelsesbehandlingen eller tolkningen av pasientsikkerhet eller studieresultater.