Durvalumab, Tremelimumab + Strålbehandling vid gynekologisk cancer

Inklusionskriterier:

• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Försökspersonen är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.
• Deltagarna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad endometrie-, äggstockscancer (inklusive äggstocksepitel, äggledare, primär peritoneal), livmoderhalscancer, vaginal eller vulvacancer som är metastaserad eller icke-opererbar och för vilken standardkurativa eller palliativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva .
• Deltagarna måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst 1 lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som ≥20 mm med konventionella tekniker eller som ≥ 20 mm med spiral-CT-skanning, MRT eller bromsok genom klinisk undersökning. Se avsnitt 11 för bedömning av mätbar sjukdom. Se även 3.1.10 då alla mätbara/målskador inte får lokaliseras inom det planerade strålfältet för expansionskohorten.
• Patienter måste ha progressiv sjukdom efter tidigare behandling. Specifikt måste patienter ha utvecklats på platinabaserad kemoterapi.
• Minst 21 dagar måste ha förflutit från tidigare behandling (kemoterapi eller strålning).
• Ålder 18 år eller äldre. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av durvalumab i kombination med tremelimumab och strålning hos patienter <18 år, utesluts barn från denna studie.
• ECOG-prestandastatus ≤1 (Karnofsky ≥60 %, se bilaga A).
• Kroppsvikt över 30 kg.

• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Hgb >=9g/dl
  • Absolut antal neutrofiler ≥1 500/mcL
  • Trombocyter ≥100 000/mcL

  • Totalt bilirubin <=1,5 x normala institutionella gränser.

    --- Detta sista kriterium kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi [övervägande okonjugerat bilirubin] i avsaknad av bevis på hemolys eller leverpatologi), som kommer att tillåtas i samråd med sin läkare.

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionell övre normalgräns

  • Kreatinin inom normala institutionella gränser

    --- ELLER

  • Kreatininclearance >40 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urininsamling för bestämning av kreatininclearance:

  • Män:

    • Kreatinin CL (mL/min) = Vikt (kg) x (140 - Ålder)
    • 72 x serumkreatinin (mg/dL)

  • Kvinnor:

    • Kreatinin CL (mL/min) = Vikt (kg) x (140 - Ålder) x 0,85
    • 72 x serumkreatinin (mg/dL)
• Patienter måste ha minst en lesion som inte tidigare bestrålats (och inte inom ett tidigare bestrålat fält) för vilken palliativ strålning till buken och/eller bäckenet potentiellt är indicerad och kan levereras säkert med de stråldoser som anges i detta protokoll. Denna lesion får inte finnas i CNS (hjärna eller ryggmärg), ben eller lever, och får inte kräva akut eller emergent palliativ strålning med tanke på tidpunkten för strålningen som anges i detta protokoll. Dessutom måste denna lesion vara lokaliserad i buken eller bäckenet och mäta minst 2 cm (minsta dimension) och inte större än 6 cm (maximal dimension). Palliativ strålbehandling skulle innebära strålbehandling på inblandad fält till en enda lesion eller region för att omfatta grov sjukdom; strålbehandling av hela buken skulle inte vara tillåten. Patienter som tidigare fått vaginal brachyterapi skulle tillåtas att få palliativ bäckenstrålning. I expansionskohorten vid MTD får denna lesion inte vara den enda mätbara lesionen (enligt definitionen i 3.1.3) så att det är möjligt att bestämma svarsfrekvensen utanför strålbehandlingsområdet.

• Effekterna av durvalumab och tremelimumab på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom strålning är känt för att vara teratogen krävs bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

  • Kvinnor <50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgått kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinnor ≥50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, genomgått strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för >1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med > 1-års intervall sedan senaste mens, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
  • Kvinnor i fertil ålder som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner måste gå med på att använda minst en metod för högeffektiv preventivmetod (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestarten och under studietidens varaktighet deltagande och i 180 dagar efter den sista terapidosen. Mycket effektiva preventivmetoder, definierade som de som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när de används konsekvent och korrekt, beskrivs i avsnitt 5.5. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

Exklusions kriterier

• Tidigare exponering för immunmedierad terapi, inklusive anti-PD-1, anti-PD-L1 (inklusive durvalumab) eller anti-CTLA-4 riktad terapi (inklusive tremelimumab). Terapeutiska anticancervacciner ingår inte i denna kategori. Exponering för andra prövningsmedel kan tillåtas efter diskussion med studiens PI.
• Kemoterapi, riktad terapi, biologiska eller hormonella medel inom 3 veckor innan studien påbörjas.
• Strålbehandling inom 3 veckor före inträde i studien.
• Aktuellt mottagande av andra undersökningsagenter.

• All olöst toxicitet av NCI CTCAE Grad ≥2, inklusive elektrolytavvikelser, från tidigare anticancerterapi, med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena som definieras i inklusionskriterierna.

  • Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.
  • Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab eller tremelimumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren.
• Patienter med obehandlade hjärnmetastaser, ryggmärgskompression eller leptomeningeal karcinomatos utesluts från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos, på grund av symtom som kan uppstå från inflammatoriska reaktioner och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologisk och andra negativa händelser. Patienter med hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression som tidigare behandlats med strålning och/eller kirurgi är tillåtna om lokal behandling var >30 dagar sedan, senaste MRT visar stabilitet eller minskning av storleken på alla lesioner och patienten inte har några aktuella neurologiska symtom relaterade till metastaserna och behandlingen och inget krav på kortikosteroider relaterat till den tidigare behandlingen.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som tremelimumab och durvalumab eller tidigare toxicitet tillskriven durvalumab eller annan PD-1- eller PD-L1-inriktad terapi som ledde till utsättning av läkemedel.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, okontrollerad hypertoni, interstitiell lungsjukdom, pneumonit, aktiv magsår eller gastrit, aktiv blödningsdiates eller allvarliga blödningar gastrointestinala tillstånd i samband med diarré.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom durvalumab och tremelimumab är immunkontrollpunktshämmare med potential för teratogena eller abortframkallande effekter, liksom strålbehandling.
• En ammande mamma som inte vill sluta amma. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med durvalumab, tremelimumab och strålning, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med durvalumab, tremelimumab och strålning.
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi, beroende på vilket som är den längre tidsperioden
• HIV-positiva patienter är inte berättigade på grund av riskerna förknippade med blockad av immunkontrollpunkter.

• Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab och tremelimumab. Följande är undantag från detta kriterium:

  • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
  • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
  • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning förmedicinering)
• Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av immunterapi. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel.
• Historik om allogen organtransplantation

• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar. Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas efter samråd med studieläkaren. Detta inkluderar: inflammatorisk tarmsjukdom, såsom Crohns sjukdom eller ulcerös kolit, och divertikulit med undantag av divertikulos; sarkoidossyndrom eller andra allvarliga GI kroniska tillstånd associerade med diarré; systemisk lupus erythematosus; Wegeners syndrom (granulomatos med polyangiit); myasthenia gravis; Graves sjukdom; Reumatoid artrit; hypofysit; eller uveit. Följande är undantag från detta kriterium:

  • Vitiligo eller alopeci
  • Hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabil på hormonsubstitution eller psoriasis som inte kräver systemisk behandling
  • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
  • Celiaki kontrolleras av enbart diet

• Historik om en annan primär malignitet förutom:

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥5 år före den första dosen av studieläkemedlet och med låg potentiell risk för återfall
  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
  • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom (t.ex. livmoderhalscancer in situ)
• Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) ≥470 ms beräknat från 3 på varandra följande elektrokardiogram (EKG) med Fridericias korrigering vid baslinjen eller före dosering. Därefter krävs endast 1 EKG under besöken såvida inte en abnormitet hittas och i så fall kommer bekräftelse med tre EKG att behövas.
• Historik med aktiv primär immunbrist
• Känd historia av tidigare klinisk diagnos av tuberkulos
• Aktiv infektion inklusive hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen [HBsAg]-resultat) eller hepatit C. Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade . Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
• Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av försöksbehandling. Obs: patienter, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin under studien och upp till 30 dagar efter den sista dosen av prövningsbehandlingen.
• Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke
• Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärderingen av undersökningsbehandlingen eller tolkningen av patientsäkerhet eller studieresultat.