Durvalumabi, Tremelimumabi + sädehoito gynekologisessa syövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisten käyntien ja tutkimusten, mukaan lukien seuranta, ajan.
• Osallistujilla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu kohdun limakalvon, munasarjan (mukaan lukien munasarjan epiteeli-, munanjohtimen, primaarinen vatsakalvon), kohdunkaulan, emättimen tai ulkosynnyttimen syöpä, joka on metastaattinen tai ei ole leikattavissa ja johon ei ole olemassa tai eivät ole enää tehokkaita tavanomaisia ​​parantavia tai palliatiivisia toimenpiteitä. .
• Osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmuvaurioille ja lyhyt akseli solmuvaurioille) ≥20 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai ≥ 20 mm spiraali-CT-skannauksella, MRI:llä tai jarrusatulalla kliinisen tutkimuksen mukaan. Katso osa 11 mitattavissa olevan sairauden arvioinnista. Katso myös 3.1.10 koska kaikki mitattavissa olevat/kohdevauriot eivät saa sijaita laajennuskohortin suunnitellussa säteilykentässä.
• Potilailla on oltava aiemman hoidon jälkeen etenevä sairaus. Erityisesti potilaiden on täytynyt edetä platinapohjaisessa kemoterapiassa.
• Aiemmasta hoidosta (kemoterapia tai sädehoito) on oltava kulunut vähintään 21 päivää.
• Ikä 18 vuotta tai vanhempi. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja durvalumabin käytöstä yhdessä tremelimumabin ja säteilyn kanssa alle 18-vuotiaiden potilaiden annostuksista tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤1 (Karnofsky ≥60 %, katso liite A).
• Kehon paino yli 30 kg.

• Osallistujilla on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta alla määritellyllä tavalla:

  • Hgb >=9g/dl
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/mcL
  • Verihiutaleet ≥100 000/mcL

  • Kokonaisbilirubiini <=1,5 x normaalit institutionaaliset rajat.

    --- Tämä viimeinen kriteeri ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia [pääasiassa konjugoitumaton bilirubiini], kun hemolyysistä tai maksapatologiasta ei ole näyttöä), jotka sallitaan lääkärin kanssa.

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × laitoksen normaalin yläraja

  • Kreatiniini normaaleissa institutionaalisissa rajoissa

    --- TAI

  • Kreatiniinipuhdistuma >40 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Cockcroft ja Gault 1976) tai 24 tunnin virtsankeruu kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi:

  • Miehet:

    • Kreatiniini CL (ml/min) = paino (kg) x (140 - ikä)
    • 72 x seerumin kreatiniini (mg/dl)

  • Naiset:

    • Kreatiniini CL (ml/min) = paino (kg) x (140 - ikä) x 0,85
    • 72 x seerumin kreatiniini (mg/dl)
• Potilailla on oltava vähintään yksi leesio, jota ei ole aiemmin säteilytetty (eikä aiemmin säteilytetyssä kentässä), jolle vatsaan ja/tai lantioon kohdistuva palliatiivinen säteily on mahdollisesti aiheellista ja joka voidaan antaa turvallisesti tässä protokollassa määritellyillä säteilyannoksilla. Tämä vaurio ei saa olla keskushermostossa (aivoissa tai selkäytimessä), luussa tai maksassa, eikä se saa vaatia kiireellistä tai kiireellistä palliatiivista säteilyä ottaen huomioon tässä protokollassa määritellyn säteilyn ajoituksen. Lisäksi tämän vaurion on sijaittava vatsassa tai lantiossa ja sen on oltava vähintään 2 cm (minimimitta) ja enintään 6 cm (maksimimitta). Palliatiivinen sädehoito sisältäisi yksittäisen vaurion tai alueen kenttäsädehoidon, joka kattaa vakavan sairauden; koko vatsan sädehoitoa ei sallita. Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa emättimen brakyterapiaa, voivat saada lievittävää lantion sädehoitoa. MTD:n laajenemiskohortissa tämä leesio ei saa olla ainoa mitattavissa oleva leesio (määritelty kohdassa 3.1.3). niin, että vastenopeus voidaan määrittää sädehoitokentän ulkopuolella.

• Durvalumabin ja tremelimumabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska säteilyn tiedetään olevan teratogeeninen, premenopausaalisilla potilailla vaaditaan todisteita postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivinen virtsa- tai seerumiraskaustesti. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet kuukautisista 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

  • Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaalisille, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heidän luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat laitoksen postmenopausaalisella alueella tai heillä on kirurginen sterilointi (kahdenvälinen munanpoisto tai kohdunpoisto).
  • ≥50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut kuukautisia yli 12 kuukautta kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on säteilyn aiheuttama munanpoistoleikkaus viimeisten kuukautisten jälkeen > 1 vuosi sitten, heillä on ollut kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet > 1 vuoden tauko viimeisten kuukautisten jälkeen tai leikkaussterilisaatio (kahdenpuoleinen munanpoisto, molempien salpingektomia tai kohdunpoisto).
  • Hedelmällisessä iässä olevien naisten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman mieskumppanin kanssa, on suostuttava käyttämään vähintään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimuksen ajan osallistumisen ja 180 päivän ajan viimeisen hoitoannoksen jälkeen. Erittäin tehokkaat ehkäisymenetelmät, jotka määritellään sellaisiksi, jotka johtavat alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein, on kuvattu kohdassa 5.5. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.

Poissulkemiskriteerit

• Aiempi altistuminen immuunivälitteiselle hoidolle, mukaan lukien anti-PD-1, anti-PD-L1 (mukaan lukien durvalumabi) tai anti-CTLA-4-suunnattu hoito (mukaan lukien tremelimumabi). Terapeuttiset syöpärokotteet eivät sisälly tähän luokkaan. Altistuminen muille tutkimusaineille voidaan sallia tutkimuksen PI:n kanssa käydyn keskustelun jälkeen.
• Kemoterapia, kohdennettu hoito, biologiset tai hormonaaliset aineet 3 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
• Sädehoito 3 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
• Kaikkien muiden tutkimushenkilöiden tämänhetkinen vastaanottaminen.

• Mikä tahansa ratkaisematon toksisuus NCI CTCAE Grade ≥ 2, mukaan lukien elektrolyyttihäiriöt, aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määritellyt laboratorioarvot.

  • Potilaat, joilla on asteen ≥2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
  • Potilaat, joilla on palautumaton toksisuus, jonka ei kohtuudella odoteta pahentavan durvalumabi- tai tremelimumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
• Potilaat, joilla on hoitamattomia aivometastaaseja, selkäytimen kompressiota tai leptomeningeaalista karsinomatoosia, suljetaan pois tästä kliinisestä tutkimuksesta huonon ennusteen vuoksi, tulehdusreaktioista mahdollisesti johtuvien oireiden vuoksi ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten sairauksien arviointia. ja muut haittatapahtumat. Potilaat, joilla on aivometastaaseja tai selkäytimen kompressiota, joita on aiemmin hoidettu sädehoidolla ja/tai leikkauksella, ovat sallittuja, jos paikallinen hoito oli yli 30 päivää sitten, viimeisin magneettikuva osoittaa kaikkien leesioiden pysyvyyden tai koon pienenemisen, eikä potilaalla ole tällä hetkellä vaurioon liittyviä neurologisia oireita. etäpesäkkeet ja hoito, eikä aikaisempaan hoitoon liittyvien kortikosteroidien tarvetta.
• Aiempi allerginen reaktio, joka johtuu yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin tremelimumabi ja durvalumabi, tai aikaisempi toksisuus, joka johtuu durvalumabista tai muusta PD-1- tai PD-L1-ohjatusta hoidosta, joka johti lääkkeen käytön lopettamiseen.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, hallitsematon verenpainetauti, interstitiaalinen keuhkosairaus, keuhkotulehdus, aktiivinen peptinen haavatauti tai gastriitti, aktiivinen verenvuotodiateesi tai vakava krooninen ripuliin liittyvät maha-suolikanavan sairaudet.
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska durvalumabi ja tremelimumabi ovat immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjiä, joilla voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia, kuten myös sädehoito.
• Imettävä äiti, joka ei halua lopettaa imetystä. Koska äidin durvalumabilla, tremelimumabilla ja sädehoidolla on sekundaarinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan durvalumabilla, tremelimumabilla tai säteilyllä.
• Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat tai lisääntymiskykyiset naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 180 päivään viimeisen durvalumabi + tremelimumabi -yhdistelmähoidon annoksen jälkeen tai 90 päivää viimeisen durvalumabimonoterapiaannoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidemmän ajanjakson
• HIV-positiiviset potilaat eivät ole tukikelpoisia immuunitarkastuspisteiden estoon liittyvien riskien vuoksi.

• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabi- ja tremelimumabiannosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
  • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
  • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
• Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä immunoterapiaannosta. Huomautus: Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää.
• Allogeenisen elinsiirron historia

• Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet. Potilaat, joilla ei ole aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan. Näitä ovat: tulehduksellinen suolistosairaus, kuten Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus, ja divertikuliitti divertikuloosia lukuun ottamatta; sarkoidoosioireyhtymä tai muut vakavat GI krooniset sairaudet, joihin liittyy ripuli; systeeminen lupus erythematosus; Wegenerin oireyhtymä (granulomatoosi polyangiitin kanssa); myasthenia gravis; Gravesin tauti; nivelreuma; hypofysiitti; tai uveiitti. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  • Vitiligo tai hiustenlähtö
  • Kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joka on vakaa hormonikorvaushoidolla tai psoriaasilla, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
  • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
  • Keliakia hallitaan pelkällä ruokavaliolla

• Toisen primaarisen pahanlaatuisuuden historia paitsi:

  • Pahanlaatuinen syöpä, jota hoidetaan parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ole tunnettua aktiivista sairautta ≥ 5 vuotta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja jonka uusiutumisriski on pieni
  • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
  • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä sairaudesta (esim. kohdunkaulan syöpä in situ)
• Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeellä (QTc) ≥470 ms laskettuna 3 peräkkäisestä EKG:stä käyttäen Friderician korjausta lähtötilanteessa tai ennen annostelua. Sen jälkeen tarvitaan vain 1 EKG käyntien aikana, ellei poikkeavaa havaita, ja siinä tapauksessa tarvitaan vahvistus kolmella EKG:llä.
• Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia
• Tunnettu aiemman kliinisen tuberkuloosidiagnoosin historia
• Aktiivinen infektio, mukaan lukien B-hepatiitti (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeeni [HBsAg]-tulos) tai hepatiitti C. Potilaat, joilla on aiemmin ollut tai parantunut HBV-infektio (määritelty B-hepatiitti-ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. . Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV RNA:n suhteen.
• Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomautus: jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta tutkimuksen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
• Psyykkiset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista tai vaarantavat tutkittavan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus
• Kaikki olosuhteet, jotka tutkijan mielestä häiritsevät tutkimushoidon arviointia tai potilasturvallisuuden tai tutkimustulosten tulkintaa.