Durvalumab, Tremelimumab + Radioterápia nőgyógyászati ​​rák esetén

Bevételi kritériumok:

• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot. Az alany hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.
• A résztvevőknek szövettanilag vagy citológiailag megerősített méhnyálkahártya-, petefészek- (beleértve a petefészek epitéliumát, petevezetékét, elsődleges peritoneális), méhnyak-, hüvely- vagy szeméremtestrákjuknak kell lenniük, amely áttétes vagy nem reszekálható, és amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a szokásos gyógyító vagy palliatív intézkedések .
• A résztvevőknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, legalább 1 olyan elváltozásként definiálva, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövidebb tengely) legalább 20 mm-nek hagyományos technikákkal vagy ≥ 20 mm spirális CT-vizsgálattal, MRI-vel vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján. Lásd a 11. szakaszt a mérhető betegség értékeléséhez. Lásd még: 3.1.10 mivel az összes mérhető/cél lézió nem helyezkedhet el az expanziós kohorsz tervezett sugárterén belül.
• A betegeknek az előzetes kezelést követően progresszív betegségben kell szenvedniük. Pontosabban, a betegeknek előrehaladottnak kell lenniük a platina alapú kemoterápiában.
• Legalább 21 napnak el kell telnie a korábbi kezeléstől (kemoterápia vagy sugárkezelés).
• 18 éves vagy idősebb. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az adagolásról vagy a mellékhatásokról a durvalumab tremelimumabbal és sugárkezeléssel kombinált alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból.
• ECOG teljesítmény állapota ≤1 (Karnofsky ≥60%, lásd A függelék).
• 30 kg-nál nagyobb testtömeg.

• A résztvevőknek normál szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

  • Hgb >=9g/dl
  • Abszolút neutrofilszám ≥1500/mcL
  • Vérlemezkék ≥100 000/mcL

  • Összes bilirubin <=1,5 x a normál intézményi határértékek.

    --- Ez az utolsó kritérium nem vonatkozik a megerősített Gilbert-szindrómában szenvedő betegekre (perzisztens vagy visszatérő hiperbilirubinémia [elsősorban nem konjugált bilirubin] hemolízisre vagy májpatológiára utaló bizonyíték hiányában), akik kezelőorvosukkal konzultálva engedélyezettek.

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × a normál intézményi felső határa

  • A kreatinin normál intézményi határokon belül

    --- VAGY

  • Kreatinin-clearance >40 ml/perc a Cockcroft-Gault formulával (Cockcroft és Gault 1976) vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához:

  • Férfiak:

    • Kreatinin CL (ml/perc) = súly (kg) x (140 – életkor)
    • 72 x szérum kreatinin (mg/dl)

  • Nők:

    • Kreatinin CL (ml/perc) = súly (kg) x (140 - életkor) x 0,85
    • 72 x szérum kreatinin (mg/dl)
• A betegeknek legalább egy olyan lézióval kell rendelkezniük, amelyet korábban nem sugároztak be (és nem egy korábban besugárzott területen), amelynél a has és/vagy a medence palliatív besugárzása potenciálisan javallt, és biztonságosan beadható a jelen protokollban meghatározott sugárdózisokkal. Ez az elváltozás nem lehet a központi idegrendszerben (agyban vagy gerincvelőben), csontban vagy májban, és nem igényelhet sürgős vagy sürgős palliatív besugárzást, tekintettel a sugárzásnak ebben a protokollban meghatározott időzítésére. Ezenkívül ennek az elváltozásnak a hasban vagy a medencében kell elhelyezkednie, és mérete legalább 2 cm (minimális méret) és legfeljebb 6 cm (maximális méret). A palliatív sugárterápia egyetlen lézió vagy régió érintett terepi sugárkezelését vonná maga után, hogy magában foglalja a súlyos betegséget; a teljes has sugárkezelése nem megengedett. Azok a betegek, akik korábban vaginális brachyterápiában részesültek, palliatív kismedencei besugárzást kaphatnak. Az MTD kiterjedési kohorszában ez a lézió nem lehet az egyetlen mérhető lézió (a 3.1.3. pontban meghatározottak szerint). hogy a sugárkezelési területen kívül is meg lehessen határozni a válaszadási arányt.

• A durvalumab és a tremelimumab hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel a sugárzásról ismert, hogy teratogén hatású, a menopauza előtti betegeknél a menopauza utáni állapot igazolására vagy negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztre van szükség. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoiás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:

  • Az 50 év alatti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonális kezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje a menopauza utáni tartományban van, vagy átesett. műtéti sterilizáció (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás).
  • Az 50 év feletti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy hosszabb ideig amenorrhoeás állapotban vannak az összes külső hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás által kiváltott peteeltávolításon esett át az utolsó menstruációval több mint 1 éve, és kemoterápia okozta menopauza volt, és > 1 év elteltével az utolsó menstruáció óta, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás, bilaterális salpingectomia vagy hysterectomia).
  • A nem sterilizált férfi partnerrel szexuálisan aktív fogamzóképes nőknek a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálat időtartama alatt legalább 1 rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszert, absztinencia) kell elfogadniuk. részvétel és az utolsó adag terápia után 180 napig. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket, amelyek következetes és helyes alkalmazása esetén alacsony sikertelenségi arányt (azaz évi 1%-nál kevesebbet) eredményeznek, az 5.5. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

Kizárási kritériumok

• Immunmediált terápia, beleértve az anti-PD-1, anti-PD-L1 (beleértve a durvalumabot) vagy az anti-CTLA-4 irányított terápiát (beleértve a tremelimumabot is), korábbi expozíciója. A terápiás rákellenes vakcinák nem tartoznak ebbe a kategóriába. A vizsgálati vezetővel folytatott megbeszélést követően engedélyezhető más vizsgálati szerekkel való érintkezés.
• Kemoterápia, célzott terápia, biológiai vagy hormonális szerek a vizsgálatba való belépés előtt 3 héten belül.
• Sugárterápia a vizsgálatba való belépés előtt 3 héten belül.
• Minden más vizsgálati ügynök aktuális átvétele.

• Az NCI CTCAE ≥2 fokozatú bármilyen megoldatlan toxicitása, beleértve az elektrolit-rendellenességeket is, a korábbi rákellenes terápia során, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket.

  • A ≥2-es fokozatú neuropátiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a vizsgálóorvossal folytatott konzultációt követően.
  • Az irreverzibilis toxicitásban szenvedő betegek, akiknél ésszerűen nem várható, hogy súlyosbodjanak a durvalumab- vagy tremelimumab-kezelés, csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően vehetők fel.
• A kezeletlen agyi metasztázisokkal, gerincvelő-kompresszióval vagy leptomeningealis carcinomatosisban szenvedő betegeket rossz prognózisuk, gyulladásos reakciókból eredő tünetek miatt kizárják ebből a klinikai vizsgálatból, és mert gyakran fejlődik ki náluk progresszív neurológiai diszfunkció, amely megzavarná a neurológiai állapot értékelését. és egyéb nemkívánatos események. A korábban sugárzással és/vagy műtéttel kezelt agyi áttétek vagy gerincvelő kompressziós betegek akkor vehetők igénybe, ha a helyi kezelés több mint 30 napja volt, a legutóbbi MRI az összes elváltozás stabilitását vagy méretének csökkenését mutatja, és a betegnek nincsenek aktuális neurológiai tünetei a metasztázisok és a kezelés, és nincs szükség kortikoszteroidokra az előző kezeléshez kapcsolódóan.
• A tremelimumabhoz és durvalumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók, vagy a durvalumabnak vagy más PD-1 vagy PD-L1 által irányított terápiának tulajdonított korábbi toxicitás, amely a gyógyszer abbahagyásához vezetett.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, szívritmuszavart, kontrollálatlan magas vérnyomást, intersticiális tüdőbetegséget, tüdőgyulladást, aktív peptikus fekélybetegséget vagy gyomorhurutot, aktív vérzéses diatézist vagy súlyos krónikus hasmenéssel járó gyomor-bélrendszeri állapotok.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a durvalumab és a tremelimumab immunkontroll-gátlók, amelyek teratogén vagy abortív hatást okozhatnak, akárcsak a sugárterápia.
• Szoptató anya, aki nem hajlandó abbahagyni a szoptatást. Mivel az anya durvalumabbal, tremelimumabbal és sugárzással történő kezelése másodlagosan fennáll a nemkívánatos események kockázata a szoptatott csecsemőknél, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát durvalumabbal, tremelimumabbal és sugárkezeléssel kezelik.
• Terhes vagy szoptató nőbetegek, vagy nemzőképes nőbetegek, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a durvalumab + tremelimumab kombinációs terápia utolsó adagját követő 180 napig vagy a durvalumab monoterápia utolsó adagja után 90 napig, attól függően, hogy melyik a hosszabb időtartam
• A HIV-pozitív betegek az immunellenőrzési pontok blokkolásával kapcsolatos kockázatok miatt nem jogosultak erre.

• Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab és a tremelimumab első adagja előtt 14 napon belül. A következők kivételek e kritérium alól:

  • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
  • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladják meg a 10 mg/nap prednizont vagy annak megfelelőjét
  • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók előgyógyszereként (pl. CT-vizsgálat előtti gyógyszeres kezelés)
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló meghatározása szerint) az immunterápia első adagját megelőző 28 napon belül. Megjegyzés: Az izolált elváltozások helyi műtétje palliatív szándékkal elfogadható.
• Allogén szervátültetés története

• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos rendellenességek. Azok a betegek is, akik az elmúlt 5 évben nem szenvedtek aktív betegséget, a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően bevonhatók. Ide tartoznak: gyulladásos bélbetegségek, mint például a Crohn-betegség vagy a fekélyes vastagbélgyulladás, valamint a divertikulitisz, a divertikulózis kivételével; sarcoidosis szindróma vagy más súlyos GI krónikus állapotok, amelyek hasmenéssel társulnak; szisztémás lupus erythematosus; Wegener-szindróma (granulomatosis polyangiitisszel); myasthenia gravis; Graves-betegség; rheumatoid arthritis; hypophysitis; vagy uveitis. A következők kivételek e kritérium alól:

  • Vitiligo vagy alopecia
  • A pajzsmirigy alulműködése (pl. Hashimoto-szindróma után) stabil hormonpótlásra vagy pikkelysömörre, amely nem igényel szisztémás kezelést
  • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
  • A cöliákia kizárólag étrenddel szabályozható

• Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve:

  • Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amelynek aktív betegsége nem ismert ≥5 évvel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata
  • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
  • Megfelelően kezelt in situ karcinóma betegségre utaló jelek nélkül (pl. méhnyakrák in situ)
• A szívfrekvenciára korrigált átlagos QT-intervallum (QTc) ≥470 ms, 3 egymást követő elektrokardiogramból (EKG) számítva, a Fridericia-korrekciót alkalmazva a kiinduláskor vagy az adagolás előtt. Ezt követően csak 1 EKG-ra van szükség a vizitek során, hacsak nem találnak rendellenességet, és ebben az esetben háromszori EKG-vizsgálatra lesz szükség.
• Aktív primer immunhiány anamnézisében
• A tuberkulózis korábbi klinikai diagnózisának ismert története
• Aktív fertőzés, beleértve a hepatitis B-t (ismert pozitív HBV felszíni antigén [HBsAg] eredmény) vagy hepatitis C-t. A HBV-fertőzésben (a hepatitis B core antitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) betegek jogosultak. . A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.
• Élő attenuált vakcina átvétele a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: a beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát a vizsgálat alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 30 napig.
• Pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést, vagy veszélyeztetik a vizsgálati alany írásbeli, tájékozott beleegyezését
• Minden olyan körülmény, amely a Vizsgáló véleménye szerint akadályozná a vizsgálati kezelés értékelését vagy a betegbiztonsági vagy vizsgálati eredmények értelmezését.