Durvalumab, Tremelimumab + radioterapie u gynekologické rakoviny

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom endometria, vaječníků (včetně ovariálního epitelu, vejcovodů, primární peritoneální), cervikálního, vaginálního nebo vulválního karcinomu, který je metastatický nebo neresekovatelný a pro který neexistují nebo již nejsou účinná standardní kurativní nebo paliativní opatření. .
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění definované jako alespoň 1 léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat pro neuzlinové léze a krátká osa pro léze uzlin), jako ≥20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥ 20 mm pomocí spirálního CT skenu, MRI nebo posuvného měřítka klinickým vyšetřením. Viz oddíl 11 pro vyhodnocení měřitelného onemocnění. Viz také 3.1.10 protože všechny měřitelné/cílové léze se nesmí nacházet v rámci plánovaného radiačního pole pro expanzní kohortu.
• Pacienti musí mít po předchozí léčbě progresivní onemocnění. Konkrétně u pacientů muselo dojít k progresi chemoterapie na bázi platiny.
• Od předchozí terapie (chemoterapie nebo ozařování) musí uplynout alespoň 21 dní.
• Věk 18 let nebo starší. Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití durvalumabu v kombinaci s tremelimumabem a ozařováním u pacientů <18 let, jsou děti z této studie vyloučeny.
• Stav výkonu ECOG ≤1 (Karnofsky ≥60 %, viz Příloha A).
• Tělesná hmotnost vyšší než 30 kg.

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Hgb >=9 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • Krevní destičky ≥100 000/mcl

  • Celkový bilirubin <=1,5 x normální ústavní limity.

    --- Toto poslední kritérium se nebude vztahovat na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo recidivující hyperbilirubinémie [převážně nekonjugovaný bilirubin] bez známek hemolýzy nebo jaterní patologie), kterým bude povolena konzultace se svým lékařem.

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institucionální horní hranice normálu

  • Kreatinin v normálních ústavních mezích

    --- NEBO

  • Clearance kreatininu >40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:

  • Muži:

    • CL kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk)
    • 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

  • Ženy:

    • CL kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) x 0,85
    • 72 x sérový kreatinin (mg/dl)
• Pacienti musí mít alespoň jednu lézi, která nebyla dříve ozářena (a nenachází se v dříve ozařovaném poli), pro kterou je potenciálně indikováno paliativní záření do břicha a/nebo pánve a mohlo by být bezpečně aplikováno v dávkách záření uvedených v tomto protokolu. Tato léze se nesmí nacházet v CNS (mozek nebo mícha), kosti nebo játrech a nesmí vyžadovat urgentní nebo emergentní paliativní záření vzhledem k načasování záření specifikovanému v tomto protokolu. Kromě toho musí být tato léze umístěna v břiše nebo pánvi a měřit alespoň 2 cm (minimální rozměr) a ne větší než 6 cm (maximální rozměr). Paliativní radioterapie by zahrnovala radioterapii zapojeného pole jedné léze nebo oblasti, aby zahrnovala makroskopické onemocnění; radioterapie celého břicha by nebyla povolena. Pacientkám, které dříve podstoupily vaginální brachyterapii, by bylo povoleno podstoupit paliativní ozařování pánve. V expanzní kohortě na MTD nesmí být tato léze jedinou měřitelnou lézí (jak je definováno v 3.1.3) takže je možné určit míru odezvy mimo oblast radiační léčby.

• Účinky durvalumabu a tremelimumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že záření je teratogenní, je u premenopauzálních pacientek vyžadován průkaz postmenopauzálního stavu nebo negativní těhotenský test v moči nebo séru. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

  • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupily chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie).
  • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou ooforektomii s poslední menstruací před > 1 rokem, měly menopauzu vyvolanou chemoterapií s > 1 rok interval od poslední menses, nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomie, bilaterální salpingektomie nebo hysterektomie).
  • Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí před vstupem do studie a po dobu trvání studie souhlasit s používáním alespoň 1 metody vysoce účinné antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). účast a po dobu 180 dnů po poslední dávce terapie. Vysoce účinné metody antikoncepce, definované jako ty, které mají za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud se používají důsledně a správně, jsou popsány v části 5.5. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

Kritéria vyloučení

• Předchozí expozice imunitně zprostředkované terapii, včetně anti-PD-1, anti-PD-L1 (včetně durvalumabu) nebo anti-CTLA-4 řízené terapie (včetně tremelimumabu). Terapeutické protinádorové vakcíny nejsou zahrnuty do této kategorie. Expozice jiným zkoumaným činidlům může být povolena po projednání s PI studie.
• Chemoterapie, cílená terapie, biologické nebo hormonální přípravky do 3 týdnů před vstupem do studie.
• Radiační terapie do 3 týdnů před vstupem do studie.
• Aktuální příjem jakýchkoli dalších vyšetřovacích agentů.

• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupně ≥2, včetně elektrolytových abnormalit, z předchozí protinádorové léčby, s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení.

  • Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
  • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se mohla exacerbovat léčbou durvalumabem nebo tremelimumabem, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
• Pacienti s neléčenými mozkovými metastázami, kompresí míchy nebo leptomeningeální karcinomatózou jsou z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze, kvůli symptomům, které mohou vzniknout v důsledku zánětlivých reakcí, a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by mohla zmařit hodnocení neurologických a další nežádoucí jevy. Pacienti s mozkovými metastázami nebo kompresí míchy, kteří byli dříve léčeni ozařováním a/nebo chirurgickým zákrokem, jsou povoleni, pokud byla lokální léčba provedena před > 30 dny, poslední MRI prokázala stabilitu nebo zmenšení velikosti všech lézí a pacient nemá v současnosti žádné neurologické příznaky související s metastázy a léčba a žádná potřeba kortikosteroidů související s předchozí léčbou.
• Alergické reakce v anamnéze připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako tremelimumab a durvalumab nebo předchozí toxicita přisuzovaná durvalumabu nebo jiné PD-1 nebo PD-L1 řízené terapii, která vedla k vysazení léku.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, nekontrolovaná hypertenze, intersticiální plicní onemocnění, pneumonitida, aktivní peptický vřed nebo gastritida, aktivní krvácivá diatéza nebo závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože durvalumab a tremelimumab jsou inhibitory imunitního kontrolního bodu s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků, stejně jako radiační terapie.
• Kojící matka neochotná přerušit kojení. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky durvalumabem, tremelimumabem a ozařováním, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena durvalumabem, tremelimumabem a ozařováním.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 180 dnů po poslední dávce kombinované léčby durvalumabem a tremelimumabem nebo 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem, podle toho, co delší časové období
• HIV pozitivní pacienti nejsou způsobilí kvůli rizikům spojeným s blokádou imunitního kontrolního bodu.

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu a tremelimumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
  • Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace na CT vyšetření)
• Velký chirurgický výkon (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou imunoterapie. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
• Historie alogenní transplantace orgánů

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy. Po konzultaci s lékařem studie mohou být zařazeni pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech. To zahrnuje: zánětlivé onemocnění střev, jako je Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida, a divertikulitida s výjimkou divertikulózy; syndrom sarkoidózy nebo jiné závažné GI chronické stavy spojené s průjmem; systémový lupus erythematodes; Wegenerův syndrom (granulomatóza s polyangiitidou); myasthenia gravis; Gravesova nemoc; revmatoidní artritida; hypofyzitida; nebo uveitida. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Vitiligo nebo alopecie
  • Hypotyreóza (např. po Hashimotově syndromu) stabilní při hormonální substituci nebo psoriáza nevyžadující systémovou léčbu
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Celiakie kontrolovaná pouze dietou

• Anamnéza jiné primární malignity kromě:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění (např. rakovina děložního čípku in situ)
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms vypočtený ze 3 po sobě jdoucích elektrokardiogramů (EKG) pomocí Fridericia's Correction na začátku nebo před podáním dávky. Poté je během návštěv vyžadováno pouze 1 EKG, pokud není zjištěna abnormalita, a v takovém případě bude nutné potvrzení trojnásobným EKG.
• Anamnéza aktivní primární imunodeficience
• Známá anamnéza předchozí klinické diagnózy tuberkulózy
• Aktivní infekce včetně hepatitidy B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV [HBsAg]) nebo hepatitidy C. Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí . Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
• Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou zkoumané léčby. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během studie a až 30 dnů po poslední dávce hodnocené léčby.
• Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení hodnocené léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie.