HER2増幅転移性乳がんにおけるイブルチニブとトラスツズマブの試験
HER2 増幅転移性乳がんにおけるイブルチニブとトラスツズマブの第 I/II 相試験
調査の概要
詳細な説明
アドトラスツズマブ エムタンシン (T-DM1) は、タキサンとトラスツズマブで治療された HER2 陽性の転移性乳がん (MBC) 患者に対して FDA によって承認されており、現在、NCCN ガイドライン ( NCCN 2014)。 継続的な HER2 阻害の利点は、トラスツズマブを含むレジメンで進行した疾患に対して決定的に確立されていますが、現在、T-DM1 で進行した後の HER2 標的療法の有効性に関するデータはありません。
T-DM1 治療を受けた患者の人口が着実に増加しているため、これらの患者に対する効果的でエビデンスに基づいた治療法に対する医学的ニーズを満たすために、この状況での新しい治療法を調査するための臨床試験が必要です。
経口低分子ブルトン型チロシンキナーゼ (BTK) 阻害剤であるイブルチニブは、前臨床研究において、臨床的に適切な濃度で赤芽球症ウイルス癌遺伝子 B (ErbB)/HER 受容体ファミリーキナーゼを阻害する能力も実証しており、他の HER2 と同等以上の効力を発揮します。ラパチニブ、ネラチニブ、アファチニブなど、HER2 陽性 MBC で活性が実証されているチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI)。 注目すべきは、前臨床の HER2 陽性細胞モデル系では、イブルチニブの増殖阻害能は、HER2 タンパク質を単に過剰発現させたものと比較して、HER2 増幅乳癌細胞で大幅に大きかったことです。
イブルチニブは現在、慢性リンパ性白血病 (CLL) またはマントル細胞リンパ腫 (MCL) の患者への使用が承認されており、これらの患者集団における臨床試験から確立された安全性の記録があります。 したがって、T-DM1 で前治療された疾患の設定で、HER2 増幅 MBC を有する患者でイブルチニブを調査する合理的な理論的根拠があります。 以前の研究では、HER2 と複数の HER2 標的薬を組み合わせたターゲティングが、単剤療法よりも効果的であることが実証されているため、この研究では、トラスツズマブと組み合わせたイブルチニブの安全性と有効性を調査します。
これは、イブルチニブの最大耐用量 (MTD) および用量制限毒性 (DLT) (560 または 840 または 420アドトラスツズマブ エムタンシンによる以前の治療で進行した HER2 増幅 MBC 患者に、トラスツズマブ (8 mg/kg 負荷用量、続いて 6 mg/kg q3w) を静脈内 (IV) 投与と組み合わせて経口投与する。
イブルチニブとトラスツズマブの第II相推奨用量が決定されると(用量制限毒性のある患者は6人中1人以下)、3つの可能な用量レベルで必要な6〜18人の患者で、追加の患者が第II相に登録されます。イブルチニブとトラスツズマブの第 II 相推奨用量で、合計最大 51 人の患者を対象とした研究の一部。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Texas
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Dallas、Texas、アメリカ、75246
- 10 sites incl TX, WA, VA, and NV
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 1. 18歳以上の女性
2.最新の生検によるHER2増幅乳癌の組織学的または細胞学的確認(局所検査が許可されている)
- a. HER2 増幅状態は、2013 年米国臨床腫瘍学会 (ASCO)/CAP ガイドラインによると、in situ ハイブリダイゼーション (ISH) による HER2/CEP17 比が 2 以上、または細胞あたり平均 6 個以上の HER2 遺伝子コピーとして定義されます。
- 3. RECIST (v1.1) による測定可能または評価可能な転移性疾患。
- 4.以前のTDM1療法の完了時または6か月以内の疾患の進行
- 5. MBCの以前の化学療法レジメンが4つ以下(第I相部分)またはMBCの以前の化学療法レジメンが3つ以下(第II相部分)
6.スクリーニング前の7日以内の輸血および成長因子サポートとは無関係の適切な血液機能。ただし、ペグ化G-CSF(ペグフィルグラスチム)およびダーベポエチンは例外で、スクリーニングの少なくとも14日前に中止する必要があります。定義:
- 絶対好中球数 > 1500 細胞/mm3 (0.75 x 10^9/L)。
- 血小板数 >100,000 細胞/mm3 (50 x 10^9/L)。
- ヘモグロビン >9.0 g/dL。
7. 次のように定義された適切な肝機能および腎機能:
- -血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)および/またはアラニントランスアミナーゼ(ALT)が、肝転移がある場合は正常上限(ULN)の5.0倍以下、または肝転移がない場合はULNの3倍以下。
- -アルカリホスファターゼ<2.5 x ULN、骨転移が存在しない場合、および肝転移がない場合
- 推定クレアチニン クリアランス ≥30 ml/分 (Cockcroft-Gault)
- -ビリルビン≤1.5 x ULN(ビリルビンの上昇がギルバート症候群または溶血などの非肝臓起源によるものでない限り)
- 8. プロトロンビン時間 (PT)/国際正規化比 (INR) < 1.5xULN および PTT (aPTT) < 1.5x ULN
- 9. ECHOまたはマルチゲート取得スキャン(MUGA)のいずれかによって決定されたベースラインでの左室駆出率(LVEF)≥50%、および施設のガイドラインごとの正常範囲内
- 10.東部共同腫瘍学グループ(ECOG)のパフォーマンスステータスが0、1、または2。
- 11.妊娠の可能性のある女性の研究薬を開始する前の72時間以内の尿/血清妊娠検査が陰性
12. 2 つの非常に効果的な避妊法(子宮内避妊器具 [IUD]、殺精子剤を含む横隔膜、殺精子剤を含むコンドーム、滅菌パートナー、または完全な禁欲)を使用することに同意する、出産の可能性のある女性。治験薬最終投与30日後
o 注: 女性は閉経後と見なされ、適切な臨床プロファイル (例えば、 適切な年齢、血管運動症状の病歴)、または外科的滅菌を受けている場合
- 13.スクリーニング手順の前に得られた署名済みのインフォームドコンセント。
- 14.スクリーニング手順の前に取得された署名済みの患者承認フォーム(HIPAA)。
除外基準:
1.制御されていない、または治療されていない中枢神経系転移、脳転移の進行の臨床的または放射線学的証拠、または軟髄膜疾患の臨床的徴候として定義される
- -治療された脳転移を有する患者は、疾患進行の臨床的または放射線学的証拠がなく、治験薬の初回投与前に2週間以上デキサメタゾンを使用していない場合に適格です
- 研究登録時に既知の脳転移を有する患者に必要なベースラインでの脳 MRI
- 2.化学療法 研究治療の最初の投与の21日前まで
3.以下を除く他の悪性腫瘍の病歴:
- -治癒目的で治療され、治験薬の初回投与前に3年以上存在する既知の活動性疾患のない悪性腫瘍であり、担当医によって再発のリスクが低いと感じられた。
- -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子病の証拠がない。
- -適切に治療された上皮内癌で、疾患の証拠がない。
- 4.同時全身免疫抑制療法(例えば、シクロスポリンA、タクロリムスなど、または慢性投与日数] [> 14日] プレドニゾンの> 5 mg /日) 治験薬の初回投与の≤28日。
- 5.治験薬の初回投与から4週間以内に弱毒生ワクチンを接種した。
- 6.治験薬の初回投与の14日以内に完了した全身治療を必要とする最近の感染症。
- 7.以前の抗がん治療からの未解決の毒性は、有害事象の共通用語基準(CTCAE、バージョン4)、グレード0または1、または以下を除いて、包含/除外基準で指示されたレベルに解決されていないと定義されます脱毛症。
- 8.既知の出血性疾患(フォン・ヴィレブランド病など)または血友病。
- 9.治験薬の初回投与前6ヶ月以内の脳卒中または頭蓋内出血の病歴。
- 10.ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の既知の病歴、またはC型肝炎ウイルス(HCV)またはB型肝炎ウイルス(HBV)で活性。 B型肝炎コア抗体またはB型肝炎表面抗原が陽性の患者は、登録前にポリメラーゼ連鎖反応(PCR)の結果が陰性である必要があります。 PCR陽性の方は対象外となります。
- 11.制御されていないアクティブな全身感染。
- 12.治験薬の初回投与から4週間以内の大手術。
- 13.研究者の意見では、生命を脅かす病気、病状、または器官系の機能不全は、被験者の安全を損なうか、研究結果を過度のリスクにさらす可能性があります。
- 14.制御されていない不整脈またはクラス3または4のうっ血性心不全など、現在活動中の臨床的に重要な心血管疾患 ニューヨーク心臓協会の機能分類によって定義されている;または無作為化前の6か月以内の心筋梗塞、不安定狭心症、または急性冠症候群の病歴。
- 15. カプセルを飲み込むことができない、または吸収不良症候群、胃腸機能に重大な影響を与える疾患、または胃または小腸の切除、症候性炎症性腸疾患または潰瘍性大腸炎、または部分的または完全な腸閉塞。
- 16.ワルファリンまたは他のビタミンK拮抗薬の併用。
- 17.イブルチニブの初回投与前7日以内に強力なシトクロムP450(CYP)3A阻害剤を受領した、または強力なCYP3A阻害剤による継続治療が必要である。
- 18. 肝機能障害を伴う慢性肝疾患 Child-Pugh クラス B または C。
- 19.授乳中または妊娠中。
- 20.必要なすべての研究評価および手順に参加したくない、または参加できない。
- 21. 研究の目的とリスクを理解できず、署名と日付が記入されたインフォームド コンセント フォーム (ICF) と、保護された健康情報を使用するための承認 (国および地域の被験者のプライバシー規則に従って) を提供できない。
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 主な目的:処理
- 割り当て:非ランダム化
- 介入モデル:順次割り当て
- マスキング:なし(オープンラベル)
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的:トラスツズマブとイブルチニブ 560 mg
第 I 相では、イブルチニブの開始用量は 1 日あたり経口 560 mg になります。最初に 3 人の患者が登録されます。
これらのいずれも DLT を有さない場合、3 人の新規患者が次に高いイブルチニブ用量レベル (1 日あたり経口 840 mg) で登録されます。
これら 3 人の患者のうち 1 人が DLT を患っている場合、このアームを 6 人の患者に拡張します。
これら 6 人の患者のうち 2 人以上が DLT を患っている場合、3 人の患者を低用量レバー (420 mg) に登録します。
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8 mg/kg の負荷量(初回投与)、その後 6 mg/kg を 3 週間ごとに静脈内投与(IV)
他の名前:
毎日560mgの経口摂取
他の名前:
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実験的:トラスツズマブとイブルチニブ 840 mg
560 mg 群に DLT を有する患者がいない場合、この群はフェーズ I で開始され、この高用量がどのように耐えられるかを確認します。
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8 mg/kg の負荷量(初回投与)、その後 6 mg/kg を 3 週間ごとに静脈内投与(IV)
他の名前:
毎日 840 mg の経口摂取
他の名前:
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実験的:トラスツズマブとイブルチニブ 420 mg
560 mg 群で 2 人以上の患者が DLT を患っている場合、この群はフェーズ I で開始され、このより低い用量がどのように耐えられるかを確認します。
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8 mg/kg の負荷量(初回投与)、その後 6 mg/kg を 3 週間ごとに静脈内投与(IV)
他の名前:
毎日 420 mg の経口摂取
他の名前:
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実験的:フェーズ II - トラスツズマブと最大耐量
フェーズ I の最大耐用量がフェーズ II で使用されます。
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8 mg/kg の負荷量(初回投与)、その後 6 mg/kg を 3 週間ごとに静脈内投与(IV)
他の名前:
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この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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フェーズ I: 最大耐量
時間枠:24ヶ月
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それぞれのコホートで用量制限毒性が 2 つ未満であったフェーズ 1 からのイブルチニブの最高用量 (1 日 420、560、または 840 mg の経口投与)
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24ヶ月
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フェーズ II: 臨床的利益率
時間枠:24ヶ月
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HER2 増幅 T-DM1 前治療済み MBC 患者におけるイブルチニブ + トラスツズマブの臨床的利益率 (CBR = CR [完全奏効] + PR [部分奏効] + SD [病勢安定] > 6 か月) を定義する
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24ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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客観的回答率
時間枠:24ヶ月
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イブルチニブ + トラスツズマブに関連する客観的奏効率 (ORR = CR + PR) を決定すること。
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24ヶ月
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全生存期間の中央値
時間枠:24ヶ月
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イブルチニブ + トラスツズマブに関連する全生存期間 (OS) の中央値を評価すること。
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24ヶ月
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無増悪生存期間の中央値
時間枠:24ヶ月
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イブルチニブ + トラスツズマブに関連する無増悪生存期間 (PFS) の中央値を評価する
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24ヶ月
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イブルチニブとトラスツズマブの治療に伴う有害事象 [安全性と忍容性] の発生率。
時間枠:24ヶ月
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インフォームド コンセント署名から治験薬の最終投与後 30 日までの有害事象および重篤な有害事象の数、有害事象の共通用語基準バージョン 4.0 (CTCAE v4.03: 2010 年 6 月 14 日) を使用
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24ヶ月
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イブルチニブの薬物動態解析 (フェーズ I のみ) - Cmax
時間枠:24ヶ月
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イブルチニブがサイクル 1 の示された時点で達成する最大 (またはピーク) 血清濃度、および薬物動態分析のためのサイクル 3 の 1 日目
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24ヶ月
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イブルチニブの薬物動態分析 (フェーズ I のみ) - 曲線下面積
時間枠:24ヶ月
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24時間でのイブルチニブの曲線下面積
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24ヶ月
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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サイトカイン遺伝子発現解析
時間枠:24ヶ月
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NanoString ヒト免疫遺伝子パネルを使用した、ベースラインから 12 週目、イブルチニブとトラスツズマブによる治療終了までの全血における Th1 および Th2 関連サイトカイン遺伝子発現の変化。
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24ヶ月
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者:Joyce O'Shaughnessy, MD、US Oncology Research/McKesson Specialty Health
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
その他の研究ID番号
- 14059
- 14-05914-059 (その他の識別子:US Oncology Research/McKesson Specialty Health, Inc.)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
乳房腫瘍の臨床試験
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Tianjin Medical University Cancer Institute and...Guangxi Medical University; Sun Yat-sen University; Chinese PLA General Hospital; The First Affiliated... と他の協力者完了