Forsøg med Ibrutinib Plus Trastuzumab i HER2-amplificeret metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier:

• 1. Kvinde, Alder ≥ 18 år

• 2. Histologisk eller cytologisk bekræftelse af HER2-amplificeret brystkræft i henhold til seneste biopsi (lokal test tilladt)

  • en. HER2-amplificeret status er defineret som et HER2/CEP17-forhold ≥2 eller et gennemsnit på ≥6 HER2-genkopier per celle ved in situ hybridisering (ISH) i henhold til 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO)/CAP-retningslinjer
• 3. Målbar eller evaluerbar metastatisk sygdom ved RECIST (v1.1).
• 4. Progression af sygdom efter eller ≤ 6 måneder efter at have afsluttet tidligere TDM1-behandling
• 5. ≤ 4 tidligere kemoterapiregimer for MBC (fase I del) eller ≤ 3 tidligere kemoterapiregimer for MBC (fase II del)

• 6. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion uafhængig af transfusion og vækstfaktorstøtte i ≤7 dage før screening, med undtagelse af pegyleret G-CSF (pegfilgrastim) og darbepoetin, som kræver seponering mindst 14 dage før screening, defineret som:

  • Absolut neutrofiltal >1500 celler/mm3 (0,75 x 10^9/L).
  • Blodpladeantal >100.000 celler/mm3 (50 x 10^9/L).
  • Hæmoglobin >9,0 g/dL.

• 7. Tilstrækkelig lever- og nyrefunktion defineret som:

  • Serumaspartattransaminase (AST) og/eller alanintransaminase (ALT) ≤5,0 x øvre normalgrænse (ULN) ved levermetastaser eller ≤3 x ULN i fravær af levermetastaser.
  • Alkalisk fosfatase <2,5 x ULN, medmindre knoglemetastaser er til stede og i fravær af levermetastaser
  • Estimeret kreatininclearance ≥30 ml/min (Cockcroft-Gault)
  • Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (medmindre bilirubinstigningen skyldes Gilberts syndrom eller af ikke-hepatisk oprindelse, såsom hæmolyse)
• 8. Protrombintid (PT)/internationalt normaliseret forhold (INR) < 1,5xULN og PTT (aPTT) < 1,5x ULN
• 9. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % ved baseline som bestemt ved enten ECHO eller multiple gated acquisition scan (MUGA) og inden for normale grænser i henhold til institutionelle retningslinjer
• 10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2.
• 11. Negativ urin/serum-graviditetstest inden for 72 timer før start af undersøgelsesmedicin til kvinder i den fødedygtige alder

• 12. Kvinder i den fødedygtige alder, som indvilliger i at bruge to yderst effektive præventionsmetoder (f.eks. nogle intrauterine anordninger [IUD], diafragma med spermicid, kondom med spermicid, steriliseret partner eller fuldstændig afholdenhed) under undersøgelsens varighed og for 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet

  o Bemærk: Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. passende alder, anamnese med vasomotoriske symptomer), eller hvis de har gennemgået kirurgisk sterilisering

• 13. Underskrevet informeret samtykke opnået før eventuelle screeningsprocedurer.
• 14. Underskrevet patientautorisationsformular (HIPAA) indhentet før eventuelle screeningsprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

• 1. Ukontrollerede eller ubehandlede metastaser i centralnervesystemet, defineret som kliniske eller radiologiske tegn på progression af hjernemetastaser eller kliniske tegn på leptomeningeal sygdom

  1. Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, forudsat at de ikke har kliniske eller røntgenologiske tegn på sygdomsprogression og har været ude af dexamethason i ≥2 uger før første dosis af undersøgelseslægemidler
  2. Hjerne-MR ved baseline påkrævet for patienter med kendte hjernemetastaser ved studiestart
• 2. Kemoterapi ≤ 21 dage før første administration af undersøgelsesbehandling

• 3. Anamnese med andre maligne sygdomme, undtagen:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom til stede i ≥3 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og føltes at have lav risiko for tilbagefald af behandlende læge.
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom.
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom.
• 4. Samtidig systemisk immunsuppressiv behandling (f.eks. cyclosporin A, tacrolimus, etc., eller kroniske administrationsdage] [ > 14 dage] af >5 mg/dag af prednison) ≤28 dage af den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• 5. Vaccineret med levende, svækkede vacciner ≤4 uger af første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• 6. Nylig infektion, der kræver systemisk behandling, som blev afsluttet ≤14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• 7. Uafklarede toksiciteter fra tidligere anti-cancerterapi, defineret som ikke løst til Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, version 4), grad 0 eller 1, eller til niveauerne dikteret i inklusions-/eksklusionskriterierne med undtagelse af alopeci.
• 8. Kendte blødningslidelser (f.eks. von Willebrands sygdom) eller hæmofili.
• 9. Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning ≤6 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• 10. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) eller aktiv med hepatitis C-virus (HCV) eller hepatitis B-virus (HBV). Patienter, der er positive for hepatitis B-kerneantistof eller hepatitis B-overfladeantigen, skal have et negativt resultat af polymerasekædereaktion (PCR) før indskrivning. De, der er PCR-positive, vil blive udelukket.
• 11. Enhver ukontrolleret aktiv systemisk infektion.
• 12. Større operation ≤ 4 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• 13. Enhver livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet, der efter investigatorens mening kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller bringe undersøgelsens resultater i unødig risiko.
• 14. Aktuelt aktiv, klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, såsom ukontrolleret arytmi eller kongestivt hjertesvigt klasse 3 eller 4 som defineret af New York Heart Association Functional Classification; eller en historie med myokardieinfarkt, ustabil angina eller akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før randomisering.
• 15. Ude af stand til at sluge kapsler eller malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, eller resektion af mave eller tyndtarm, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller colitis ulcerosa eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion.
• 16. Samtidig brug af warfarin eller andre vitamin K-antagonister.
• 17. Modtagelse af en stærk cytochrom P450 (CYP) 3A-hæmmer inden for 7 dage før den første dosis af ibrutinib eller behov for kontinuerlig behandling med en stærk CYP3A-hæmmer.
• 18. Kronisk leversygdom med nedsat leverfunktion Child-Pugh klasse B eller C.
• 19. Ammende eller gravid.
• 20. Uvillig eller ude af stand til at deltage i alle nødvendige undersøgelsesevalueringer og -procedurer.
• 21. Ude af stand til at forstå formålet med og risiciene ved undersøgelsen og give en underskrevet og dateret informeret samtykkeformular (ICF) og tilladelse til at bruge beskyttede sundhedsoplysninger (i overensstemmelse med nationale og lokale bestemmelser om beskyttelse af personlige oplysninger).