Prova di Ibrutinib Plus Trastuzumab nel carcinoma mammario metastatico con amplificazione HER2

Criterio di inclusione:

• 1. Femmina, età ≥ 18 anni

• 2. Conferma istologica o citologica del carcinoma mammario HER2-amplificato secondo la biopsia più recente (test locali consentiti)

  • UN. Lo stato di amplificazione HER2 è definito come un rapporto HER2/CEP17 ≥2 o una media di ≥6 copie del gene HER2 per cellula mediante ibridazione in situ (ISH) secondo le linee guida 2013 dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/CAP
• 3. Malattia metastatica misurabile o valutabile mediante RECIST (v1.1).
• 4. Progressione della malattia durante o ≤6 mesi dal completamento della precedente terapia con TDM1
• 5. ≤ 4 regimi chemioterapici precedenti per MBC (porzione di fase I) o ≤ 3 regimi chemioterapici precedenti per MBC (porzione di fase II)

• 6. Adeguata funzione ematologica indipendente dalla trasfusione e dal supporto del fattore di crescita per ≤7 giorni prima dello screening, ad eccezione del G-CSF pegilato (pegfilgrastim) e della darbepoetina che richiedono l'interruzione almeno 14 giorni prima dello screening, definita come:

  • Conta assoluta dei neutrofili >1500 cellule/mm3 (0,75 x 10^9/L).
  • Conta piastrinica >100.000 cellule/mm3 (50 x 10^9/L).
  • Emoglobina >9,0 g/dL.

• 7. Adeguata funzionalità epatica e renale definita come:

  • Aspartato transaminasi sierica (AST) e/o alanina transaminasi (ALT) ≤5,0 x limite superiore della norma (ULN) in caso di metastasi epatiche o ≤3 x ULN in assenza di metastasi epatiche.
  • Fosfatasi alcalina <2,5 x ULN, a meno che non siano presenti metastasi ossee e in assenza di metastasi epatiche
  • Clearance stimata della creatinina ≥30 ml/min (Cockcroft-Gault)
  • Bilirubina ≤1,5 ​​x ULN (a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica, come l'emolisi)
• 8. Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5x ULN e PTT (aPTT) < 1,5x ULN
• 9. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% al basale come determinato dall'ECHO o dalla scansione di acquisizione con gated multipli (MUGA) ed entro i limiti normali secondo le linee guida istituzionali
• 10. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2.
• 11. Test di gravidanza su urina/siero negativo entro 72 ore prima dell'inizio dei farmaci in studio per le donne in età fertile

• 12. Donne in eta' fertile che accettano di utilizzare due metodi contraccettivi altamente efficaci (ad es. alcuni dispositivi intrauterini [IUD], diaframma con spermicida, preservativo con spermicida, partner sterilizzato o completa astinenza) per la durata dello studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio

  o Nota: le donne sono considerate in postmenopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o se sono stati sottoposti a sterilizzazione chirurgica

• 13. Consenso informato firmato ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening.
• 14. Modulo di autorizzazione del paziente firmato (HIPAA) ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening.

Criteri di esclusione:

• 1. Metastasi del sistema nervoso centrale non controllate o non trattate, definite come evidenza clinica o radiologica di progressione di metastasi cerebrali o segni clinici di malattia leptomeningea

  1. I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono ammissibili a condizione che non abbiano evidenza clinica o radiologica di progressione della malattia e che non abbiano assunto desametasone per ≥2 settimane prima della prima dose dei farmaci in studio
  2. Risonanza magnetica cerebrale al basale richiesta per i pazienti con metastasi cerebrali note all'ingresso nello studio
• 2. Chemioterapia ≤ 21 giorni prima della prima somministrazione del trattamento in studio

• 3. Storia di altri tumori maligni, ad eccezione di:

  • Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota presente per ≥3 anni prima della prima dose del farmaco in studio e ritenuta a basso rischio di recidiva dal medico curante.
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia.
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
• 4. Terapia immunosoppressiva sistemica concomitante (ad esempio, ciclosporina A, tacrolimus, ecc., o giorni di somministrazione cronica] [> 14 giorni] di> 5 mg / die di prednisone) ≤ 28 giorni della prima dose del farmaco in studio.
• 5. Vaccinato con vaccini vivi attenuati ≤4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• 6. Infezione recente che richiede un trattamento sistemico completato ≤14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• 7. Tossicità irrisolte derivanti da una precedente terapia antitumorale, definite come non risolte secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, versione 4), grado 0 o 1, o ai livelli dettati nei criteri di inclusione/esclusione ad eccezione di alopecia.
• 8. Disturbi emorragici noti (ad es. malattia di von Willebrand) o emofilia.
• 9. Storia di ictus o emorragia intracranica ≤6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
• 10. Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o attivo con virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV). I pazienti che sono positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B o per l'antigene di superficie dell'epatite B devono avere un risultato negativo della reazione a catena della polimerasi (PCR) prima dell'arruolamento. Coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi.
• 11. Qualsiasi infezione sistemica attiva incontrollata.
• 12. Chirurgia maggiore ≤ 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• 13. Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o mettere a rischio i risultati dello studio.
• 14. Malattia cardiovascolare attualmente attiva, clinicamente significativa, come aritmia incontrollata o insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association; o una storia di infarto del miocardio, angina instabile o sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima della randomizzazione.
• 15. Incapace di deglutire le capsule o sindrome da malassorbimento, malattia che compromette significativamente la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa o ostruzione intestinale parziale o completa.
• 16. Uso concomitante di warfarin o altri antagonisti della vitamina K.
• 17. Assunzione di un forte inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A nei 7 giorni precedenti la prima dose di ibrutinib o richiesta di trattamento continuo con un forte inibitore del CYP3A.
• 18. Malattia epatica cronica con compromissione epatica Child-Pugh classe B o C.
• 19. Allattamento o gravidanza.
• 20. Riluttanza o impossibilità a partecipare a tutte le valutazioni e procedure di studio richieste.
• 21. Incapace di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e di fornire un modulo di consenso informato (ICF) firmato e datato e l'autorizzazione all'uso di informazioni sanitarie protette (in conformità con le normative nazionali e locali sulla privacy in materia).