Ensayo de ibrutinib más trastuzumab en cáncer de mama metastásico amplificado por HER2

Criterios de inclusión:

• 1. Mujer, Edad ≥ 18 años

• 2. Confirmación histológica o citológica de cáncer de mama con amplificación de HER2 según la biopsia más reciente (se permiten pruebas locales)

  • a. El estado de amplificación de HER2 se define como una relación HER2/CEP17 ≥2 o un promedio de ≥6 copias del gen HER2 por célula mediante hibridación in situ (ISH) de acuerdo con las pautas de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO)/CAP de 2013
• 3. Enfermedad metastásica medible o evaluable por RECIST (v1.1).
• 4. Progresión de la enfermedad en o ≤ 6 meses después de completar la terapia previa con TDM1
• 5. ≤ 4 regímenes de quimioterapia previos para CMM (porción de Fase I) o ≤ 3 regímenes de quimioterapia previos para CMM (porción de Fase II)

• 6. Función hematológica adecuada independiente de la transfusión y el apoyo del factor de crecimiento durante ≤7 días antes de la selección, con la excepción de G-CSF pegilado (pegfilgrastim) y darbepoetina, que requieren interrupción al menos 14 días antes de la selección, definida como:

  • Recuento absoluto de neutrófilos >1500 células/mm3 (0,75 x 10^9/L).
  • Recuento de plaquetas >100.000 células/mm3 (50 x 10^9/L).
  • Hemoglobina >9,0 g/dl.

• 7. Función hepática y renal adecuada definida como:

  • Aspartato transaminasa sérica (AST) y/o alanina transaminasa (ALT) ≤5,0 x límite superior normal (ULN) si hay metástasis hepáticas, o ≤3 x ULN en ausencia de metástasis hepáticas.
  • Fosfatasa alcalina <2,5 x ULN, a menos que haya metástasis óseas y en ausencia de metástasis hepáticas
  • Aclaramiento de creatinina estimado ≥30 ml/min (Cockcroft-Gault)
  • Bilirrubina ≤1,5 ​​x ULN (a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático, como la hemólisis)
• 8. Tiempo de protrombina (PT)/índice internacional normalizado (INR) < 1,5xLSN y PTT (aPTT) <1,5xLSN
• 9. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 % al inicio según lo determinado por ECHO o exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA) y dentro de los límites normales según las pautas institucionales
• 10. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2.
• 11. Prueba de embarazo en orina/suero negativa dentro de las 72 horas antes de comenzar los medicamentos del estudio para mujeres en edad fértil

• 12. Mujeres en edad fértil que acepten usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos (p. ej., algunos dispositivos intrauterinos [DIU], diafragma con espermicida, condón con espermicida, pareja esterilizada o abstinencia total) durante la duración del estudio y por 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio

  o Nota: Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores), o si se han sometido a esterilización quirúrgica

• 13. Consentimiento informado firmado obtenido antes de cualquier procedimiento de selección.
• 14. Formulario de autorización del paciente firmado (HIPAA) obtenido antes de cualquier procedimiento de selección.

Criterio de exclusión:

• 1. Metástasis del sistema nervioso central no controladas o no tratadas, definidas como evidencia clínica o radiológica de progresión de metástasis cerebrales o signos clínicos de enfermedad leptomeníngea.

  1. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles siempre que no tengan evidencia clínica o radiológica de progresión de la enfermedad y no hayan recibido dexametasona durante ≥2 semanas antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio.
  2. Resonancia magnética cerebral al inicio requerida para pacientes con metástasis cerebrales conocidas al ingresar al estudio
• 2. Quimioterapia ≤ 21 días antes de la primera administración del tratamiento del estudio

• 3. Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante ≥ 3 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y considerada como de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante.
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
  • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
• 4. Terapia inmunosupresora sistémica concurrente (p. ej., ciclosporina A, tacrolimus, etc., o días de administración crónica] [> 14 días] de >5 mg/día de prednisona) ≤ 28 días de la primera dosis del fármaco del estudio.
• 5. Vacunados con vacunas vivas atenuadas ≤4 semanas de la primera dosis del fármaco del estudio.
• 6. Infección reciente que requiere tratamiento sistémico que se completó ≤14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• 7. Toxicidades no resueltas de terapias anticancerígenas previas, definidas como no resueltas según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE, versión 4), grado 0 o 1, o hasta los niveles dictados en los criterios de inclusión/exclusión con la excepción de alopecia.
• 8. Trastornos hemorrágicos conocidos (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia.
• 9. Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal ≤ 6 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• 10. Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o activo con el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB). Los pacientes que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B o el antígeno de superficie de la hepatitis B deben tener un resultado negativo en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) antes de la inscripción. Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos.
• 11. Cualquier infección sistémica activa no controlada.
• 12. Cirugía mayor ≤ 4 semanas de la primera dosis del fármaco del estudio.
• 13. Cualquier enfermedad, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que ponga en peligro la vida y que, en opinión del investigador, pueda comprometer la seguridad del sujeto o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
• 14. Enfermedad cardiovascular actualmente activa y clínicamente significativa, como arritmia no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4, según la definición de la clasificación funcional de la New York Heart Association; o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
• 15. Incapacidad para tragar cápsulas o síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o completa.
• 16. Uso concomitante de warfarina u otros antagonistas de la vitamina K.
• 17. Recepción de un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP) 3A en los 7 días anteriores a la primera dosis de ibrutinib o necesidad de tratamiento continuo con un inhibidor potente del CYP3A.
• 18. Enfermedad hepática crónica con insuficiencia hepática Child-Pugh clase B o C.
• 19. Lactantes o embarazadas.
• 20. No querer o no poder participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos del estudio.
• 21 Incapaz de comprender el propósito y los riesgos del estudio y de proporcionar un formulario de consentimiento informado (ICF, por sus siglas en inglés) firmado y fechado y una autorización para usar información de salud protegida (de acuerdo con las regulaciones nacionales y locales de privacidad de los sujetos).