Испытание комбинации Ибрутиниб + Трастузумаб при HER2-амплифицированном метастатическом раке молочной железы

Критерии включения:

• 1. Женщина, возраст ≥ 18 лет

• 2. Гистологическое или цитологическое подтверждение HER2-амплифицированного рака молочной железы по данным последней биопсии (разрешается местное тестирование)

  • а. Статус амплификации HER2 определяется как соотношение HER2/CEP17 ≥2 или в среднем ≥6 копий гена HER2 на клетку с помощью гибридизации in situ (ISH) в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO)/CAP от 2013 г.
• 3. Метастатическое заболевание, поддающееся измерению или оценке по RECIST (v1.1).
• 4. Прогрессирование заболевания в течение или ≤6 месяцев после завершения предшествующей терапии TDM1.
• 5. ≤ 4 предшествующих схем химиотерапии MBC (фаза I) или ≤ 3 предшествующих схем химиотерапии MBC (фаза II)

• 6. Адекватная гематологическая функция, не зависящая от трансфузий и поддержки факторов роста в течение ≤7 дней до скрининга, за исключением пегилированного Г-КСФ (пегфилграстим) и дарбэпоэтина, которые требуют прекращения по крайней мере за 14 дней до скрининга, определяется как:

  • Абсолютное количество нейтрофилов > 1500 клеток/мм3 (0,75 x 10^9/л).
  • Количество тромбоцитов >100 000 клеток/мм3 (50 x 10^9/л).
  • Гемоглобин >9,0 г/дл.

• 7. Адекватная функция печени и почек определяется как:

  • Аспартаттрансаминаза (АСТ) и/или аланинтрансаминаза (АЛТ) в сыворотке ≤5,0 x верхняя граница нормы (ВГН) при метастазах в печень или ≤3 x ВГН при отсутствии метастазов в печень.
  • Щелочная фосфатаза <2,5 x ULN, если нет метастазов в кости и при отсутствии метастазов в печень
  • Расчетный клиренс креатинина ≥30 мл/мин (Cockcroft-Gault)
  • Билирубин ≤1,5 ​​x ВГН (за исключением случаев, когда повышение билирубина связано с синдромом Жильбера или непеченочным происхождением, например гемолизом)
• 8. Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) < 1,5xВГН и АЧТВ (аЧТВ) <1,5x ВГН
• 9. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% на исходном уровне, как определено либо с помощью ЭХО, либо со сканированием с множественным стробированием (MUGA), и в пределах нормы в соответствии с институциональными рекомендациями.
• 10. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.
• 11. Отрицательный тест мочи/сыворотки на беременность в течение 72 часов до начала приема исследуемых препаратов для женщин детородного возраста.

• 12. Женщины детородного возраста, которые соглашаются использовать два высокоэффективных метода контроля над рождаемостью (например, некоторые внутриматочные спирали [ВМС], диафрагму со спермицидом, презерватив со спермицидом, стерилизованный партнер или полное воздержание) на время исследования и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата

  o Примечание: женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них была естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или если они подверглись хирургической стерилизации

• 13. Подписанное информированное согласие, полученное до любых процедур скрининга.
• 14. Подписанная форма авторизации пациента (HIPAA), полученная до любых процедур скрининга.

Критерий исключения:

• 1. Неконтролируемые или нелеченые метастазы в центральную нервную систему, определяемые как клинические или рентгенологические признаки прогрессирования метастазов в головной мозг или клинические признаки лептоменингеального заболевания.

  1. Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие при условии, что у них нет клинических или рентгенологических признаков прогрессирования заболевания и они не принимали дексаметазон в течение ≥2 недель до первой дозы исследуемых препаратов.
  2. МРТ головного мозга на исходном уровне требуется для пациентов с известными метастазами в головной мозг на момент включения в исследование
• 2. Химиотерапия ≤ 21 дня до первого введения исследуемого препарата.

• 3. Другие злокачественные новообразования в анамнезе, кроме:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания в течение ≥3 лет до введения первой дозы исследуемого препарата, и лечащий врач считает, что риск рецидива у него низкий.
  • Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания.
• 4. Сопутствующая системная иммунодепрессантная терапия (например, циклоспорин А, такролимус и т. д. или дни постоянного приема] [> 14 дней] > 5 мг/сут преднизолона) ≤28 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• 5. Вакцинированы живыми аттенуированными вакцинами в течение ≤4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
• 6. Недавняя инфекция, требующая системного лечения, которая была завершена ≤14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• 7. Неустраненная токсичность от предшествующей противораковой терапии, определяемая как несоответствующая Общим терминологическим критериям нежелательного явления (CTCAE, версия 4), степень 0 или 1, или до уровней, указанных в критериях включения/исключения, за исключением алопеция.
• 8. Известные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия.
• 9. История инсульта или внутричерепного кровоизлияния ≤6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• 10. Наличие в анамнезе вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активного вируса гепатита С (ВГС) или вируса гепатита В (ВГВ). Пациенты с положительным результатом теста на ядерное антитело гепатита В или поверхностный антиген гепатита В должны иметь отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) перед включением в исследование. Те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены.
• 11. Любая неконтролируемая активная системная инфекция.
• 12. Серьезная операция ≤ 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
• 13. Любое опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта или подвергнуть результаты исследования неоправданному риску.
• 14. Активное в настоящее время клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая аритмия или застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; или наличие в анамнезе инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии или острого коронарного синдрома в течение 6 месяцев до рандомизации.
• 15. Неспособность проглатывать капсулы или синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника или язвенный колит, частичная или полная кишечная непроходимость.
• 16. Одновременное применение варфарина или других антагонистов витамина К.
• 17. Прием сильного ингибитора цитохрома P450 (CYP) 3A в течение 7 дней до первой дозы ибрутиниба или потребность в непрерывном лечении сильным ингибитором CYP3A.
• 18. Хроническая болезнь печени с печеночной недостаточностью класса В или С по Чайлд-Пью.
• 19. Кормящие или беременные.
• 20. Нежелание или неспособность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах исследования.
• 21. Не в состоянии понять цель и риски исследования, а также предоставить подписанную и датированную форму информированного согласия (ICF) и разрешение на использование защищенной медицинской информации (в соответствии с национальными и местными правилами конфиденциальности).