Ensaio de Ibrutinibe mais Trastuzumabe em câncer de mama metastático amplificado por HER2

Critério de inclusão:

• 1. Mulher, Idade ≥ 18 anos

• 2. Confirmação histológica ou citológica de câncer de mama amplificado por HER2 de acordo com a biópsia mais recente (testes locais permitidos)

  • a. O status de HER2 amplificado é definido como uma relação HER2/CEP17 ≥2 ou uma média de ≥6 cópias do gene HER2 por célula por hibridização in situ (ISH) de acordo com as diretrizes de 2013 da American Society of Clinical Oncology (ASCO)/CAP
• 3. Doença metastática mensurável ou avaliável por RECIST (v1.1).
• 4. Progressão da doença em ou ≤ 6 meses após a conclusão da terapia anterior para TDM1
• 5. ≤ 4 regimes de quimioterapia anteriores para MBC (parte da Fase I) ou ≤ 3 regimes de quimioterapia anteriores para MBC (parte da Fase II)

• 6. Função hematológica adequada independente de transfusão e suporte de fator de crescimento por ≤ 7 dias antes da triagem, com exceção de G-CSF peguilado (pegfilgrastim) e darbepoetina que requerem descontinuação pelo menos 14 dias antes da triagem, definidos como:

  • Contagem absoluta de neutrófilos >1500 células/mm3 (0,75 x 10^9/L).
  • Contagem de plaquetas >100.000 células/mm3 (50 x 10^9/L).
  • Hemoglobina >9,0 g/dL.

• 7. Função hepática e renal adequada definida como:

  • Aspartato transaminase sérica (AST) e/ou alanina transaminase (ALT) ≤5,0 x limite superior do normal (LSN) se houver metástases hepáticas, ou ≤3 x LSN na ausência de metástases hepáticas.
  • Fosfatase alcalina <2,5 x LSN, a menos que metástases ósseas estejam presentes e na ausência de metástases hepáticas
  • Depuração estimada de creatinina ≥30 ml/min (Cockcroft-Gault)
  • Bilirrubina ≤1,5 ​​x LSN (a menos que o aumento da bilirrubina seja devido à síndrome de Gilbert ou de origem não hepática, como hemólise)
• 8. Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) < 1,5xULN e PTT (aPTT) <1,5x LSN
• 9. Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) ≥ 50% na linha de base, conforme determinado por ECO ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) e dentro dos limites normais de acordo com as diretrizes institucionais
• 10. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.
• 11. Teste de gravidez de urina/soro negativo dentro de 72 horas antes de iniciar os medicamentos do estudo para mulheres com potencial para engravidar

• 12. Mulheres com potencial para engravidar que concordam em usar dois métodos altamente eficazes de controle de natalidade (por exemplo, alguns dispositivos intrauterinos [DIU], diafragma com espermicida, preservativo com espermicida, parceiro esterilizado ou abstinência total) durante o estudo e para 30 dias após a última dose do medicamento do estudo

  o Nota: As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. apropriado para a idade, história de sintomas vasomotores) ou se foram submetidos à esterilização cirúrgica

• 13. Consentimento informado obtido antes de qualquer procedimento de triagem.
• 14. Formulário de autorização do paciente assinado (HIPAA) obtido antes de qualquer procedimento de triagem.

Critério de exclusão:

• 1. Metástases do sistema nervoso central não controladas ou não tratadas, definidas como evidência clínica ou radiológica de progressão de metástases cerebrais ou sinais clínicos de doença leptomeníngea

  1. Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis, desde que não tenham evidência clínica ou radiológica de progressão da doença e estejam sem dexametasona por ≥2 semanas antes da primeira dose dos medicamentos do estudo
  2. Ressonância magnética cerebral no início do estudo necessária para pacientes com metástases cerebrais conhecidas no início do estudo
• 2. Quimioterapia ≤ 21 dias antes da primeira administração do tratamento do estudo

• 3. História de outras neoplasias, exceto:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida presente por ≥3 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente.
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença.
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
• 4. Terapia imunossupressora sistêmica concomitante (por exemplo, ciclosporina A, tacrolimus, etc., ou dias de administração crônica] [> 14 dias] de > 5 mg/dia de prednisona) ≤ 28 dias da primeira dose do medicamento em estudo.
• 5. Vacinado com vacinas vivas atenuadas ≤4 semanas da primeira dose do medicamento do estudo.
• 6. Infecção recente requerendo tratamento sistêmico que foi concluído ≤14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
• 7. Toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como não resolvidas para os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE, versão 4), grau 0 ou 1, ou para os níveis ditados nos critérios de inclusão/exclusão, com exceção de alopecia.
• 8. Distúrbios hemorrágicos conhecidos (por exemplo, doença de von Willebrand) ou hemofilia.
• 9. Histórico de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana ≤ 6 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo.
• 10. História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou ativa com vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV). Os pacientes que são positivos para o anticorpo central da hepatite B ou para o antígeno de superfície da hepatite B devem ter um resultado negativo da reação em cadeia da polimerase (PCR) antes da inscrição. Aqueles que são PCR positivos serão excluídos.
• 11. Qualquer infecção sistêmica ativa descontrolada.
• 12. Grande cirurgia ≤ 4 semanas da primeira dose do medicamento do estudo.
• 13. Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito ou colocar os resultados do estudo em risco indevido.
• 14. Doença cardiovascular clinicamente significativa e atualmente ativa, como arritmia não controlada ou insuficiência cardíaca congestiva Classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association; ou uma história de infarto do miocárdio, angina instável ou síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes da randomização.
• 15. Incapaz de engolir cápsulas ou síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado, doença inflamatória intestinal sintomática ou colite ulcerativa ou obstrução intestinal parcial ou completa.
• 16. Uso concomitante de varfarina ou outros antagonistas da vitamina K.
• 17. Recebimento de um forte inibidor do citocromo P450 (CYP) 3A dentro de 7 dias antes da primeira dose de ibrutinibe ou necessidade de tratamento contínuo com um forte inibidor do CYP3A.
• 18. Doença hepática crônica com insuficiência hepática Child-Pugh classe B ou C.
• 19. Lactantes ou grávidas.
• 20. Não querer ou não poder participar de todas as avaliações e procedimentos do estudo exigidos.
• 21. Incapaz de entender o propósito e os riscos do estudo e de fornecer um formulário de consentimento informado (TCLE) assinado e datado e autorização para usar informações de saúde protegidas (de acordo com os regulamentos nacionais e locais de privacidade do sujeito).