Studie mit Ibrutinib plus Trastuzumab bei HER2-amplifiziertem metastasierendem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• 1. Weiblich, Alter ≥ 18 Jahre

• 2. Histologische oder zytologische Bestätigung von HER2-amplifiziertem Brustkrebs gemäß der letzten Biopsie (lokale Tests zulässig)

  • A. Der HER2-amplifizierte Status ist definiert als ein HER2/CEP17-Verhältnis ≥2 oder ein Durchschnitt von ≥6 HER2-Genkopien pro Zelle durch In-situ-Hybridisierung (ISH) gemäß den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO)/CAP von 2013
• 3. Messbare oder auswertbare metastatische Erkrankung nach RECIST (v1.1).
• 4. Fortschreiten der Krankheit bei oder ≤6 Monaten nach Abschluss einer vorherigen TDM1-Therapie
• 5. ≤ 4 vorherige Chemotherapieschemata für MBC (Phase-I-Teil) oder ≤ 3 vorherige Chemotherapieschemata für MBC (Phase-II-Teil)

• 6. Angemessene hämatologische Funktion unabhängig von Transfusion und Wachstumsfaktorunterstützung für ≤ 7 Tage vor dem Screening, mit Ausnahme von pegyliertem G-CSF (Pegfilgrastim) und Darbepoetin, die mindestens 14 Tage vor dem Screening abgesetzt werden müssen, definiert als:

  • Absolute Neutrophilenzahl >1500 Zellen/mm3 (0,75 x 10^9/L).
  • Thrombozytenzahl >100.000 Zellen/mm3 (50 x 10^9/L).
  • Hämoglobin >9,0 g/dl.

• 7. Angemessene Leber- und Nierenfunktion, definiert als:

  • Serum-Aspartat-Transaminase (AST) und/oder Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 5,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) bei Lebermetastasen oder ≤ 3 x ULN ohne Lebermetastasen.
  • Alkalische Phosphatase < 2,5 x ULN, sofern keine Knochenmetastasen vorliegen und keine Lebermetastasen vorhanden sind
  • Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min (Cockcroft-Gault)
  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (es sei denn, der Bilirubinanstieg ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder nicht hepatischen Ursprungs, wie z. B. Hämolyse)
• 8. Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) < 1,5 x ULN und PTT (aPTT) < 1,5 x ULN
• 9. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % zu Studienbeginn, bestimmt entweder durch ECHO oder Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA) und innerhalb der normalen Grenzen gemäß den institutionellen Richtlinien
• 10. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2.
• 11. Negativer Urin-/Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienmedikation für Frauen im gebärfähigen Alter

• 12. Frauen im gebärfähigen Alter, die zustimmen, zwei hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung (z. B. einige Intrauterinpessaren [IUP], Diaphragma mit Spermizid, Kondom mit Spermizid, sterilisierter Partner oder vollständige Abstinenz) für die Dauer der Studie und für zu verwenden 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments

  o Hinweis: Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhö mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder wenn sie sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben

• 13. Unterschriebene Einverständniserklärung, die vor Screening-Verfahren eingeholt wurde.
• 14. Unterschriebenes Patientenautorisierungsformular (HIPAA), das vor jedem Screening-Verfahren eingeholt wurde.

Ausschlusskriterien:

• 1. Unkontrollierte oder unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems, definiert als klinische oder radiologische Anzeichen einer Progression von Hirnmetastasen oder klinische Anzeichen einer leptomeningealen Erkrankung

  1. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind geeignet, sofern sie keine klinischen oder radiologischen Anzeichen einer Krankheitsprogression haben und Dexamethason für ≥2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente abgesetzt wurden
  2. Gehirn-MRT zu Studienbeginn erforderlich für Patienten mit bekannten Hirnmetastasen bei Studieneintritt
• 2. Chemotherapie ≤ 21 Tage vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung

• 3. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, außer:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung seit ≥ 3 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt wurde und von dem behandelnden Arzt als geringes Rezidivrisiko eingeschätzt wurde.
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
• 4. Gleichzeitige systemische immunsuppressive Therapie (z. B. Cyclosporin A, Tacrolimus usw. oder chronische Verabreichungstage] [ > 14 Tage] von > 5 mg / Tag Prednison) ≤ 28 Tage der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• 5. Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen ≤ 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• 6. Kürzliche Infektion, die eine systemische Behandlung erforderte und ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen wurde.
• 7. Ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als nicht behobene Toxizität gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, Version 4), Grad 0 oder 1, oder den in den Einschluss-/Ausschlusskriterien vorgeschriebenen Werten mit Ausnahme von Alopezie.
• 8. Bekannte Blutungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie.
• 9. Vorgeschichte von Schlaganfall oder intrakranialer Blutung ≤6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• 10. Bekannte Geschichte des humanen Immunschwächevirus (HIV) oder aktiv mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus (HBV). Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper oder Hepatitis-B-Oberflächenantigen sind, müssen vor der Aufnahme ein negatives Ergebnis der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) aufweisen. Diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.
• 11. Jede unkontrollierte aktive systemische Infektion.
• 12. Größere Operation ≤ 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• 13. Jede lebensbedrohliche Krankheit, Erkrankung oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Studienergebnisse unangemessen gefährden könnte.
• 14. Derzeit aktive, klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. unkontrollierte Arrhythmie oder dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß der Definition der New York Heart Association Functional Classification; oder eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina oder akutem Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
• 15. Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken oder Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder Colitis ulcerosa oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss.
• 16. Gleichzeitige Anwendung von Warfarin oder anderen Vitamin-K-Antagonisten.
• 17. Erhalt eines starken Cytochrom P450 (CYP) 3A-Inhibitors innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Ibrutinib-Dosis oder Notwendigkeit einer kontinuierlichen Behandlung mit einem starken CYP3A-Inhibitor.
• 18. Chronische Lebererkrankung mit eingeschränkter Leberfunktion Child-Pugh Klasse B oder C.
• 19. Stillend oder schwanger.
• 20. Nicht bereit oder nicht in der Lage, an allen erforderlichen Studienbewertungen und -verfahren teilzunehmen.
• 21. Unfähigkeit, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und eine unterschriebene und datierte Einverständniserklärung (ICF) und eine Genehmigung zur Verwendung geschützter Gesundheitsinformationen (gemäß den nationalen und lokalen Datenschutzbestimmungen des Subjekts) vorzulegen.