Utprøving av Ibrutinib Plus Trastuzumab i HER2-amplifisert metastatisk brystkreft

Inklusjonskriterier:

• 1. Kvinne, Alder ≥ 18 år

• 2. Histologisk eller cytologisk bekreftelse av HER2-amplifisert brystkreft i henhold til siste biopsi (lokal testing tillatt)

  • en. HER2-amplifisert status er definert som et HER2/CEP17-forhold ≥2 eller et gjennomsnitt på ≥6 HER2-genkopier per celle ved in situ hybridisering (ISH) i henhold til 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO)/CAP-retningslinjer
• 3. Målbar eller evaluerbar metastatisk sykdom av RECIST (v1.1).
• 4. Progresjon av sykdom på eller ≤6 måneder etter fullføring av tidligere TDM1-behandling
• 5. ≤ 4 tidligere kjemoterapiregimer for MBC (fase I-del) eller ≤ 3 tidligere kjemoterapiregimer for MBC (fase II-del)

• 6. Tilstrekkelig hematologisk funksjon uavhengig av transfusjon og vekstfaktorstøtte i ≤7 dager før screening, med unntak av pegylert G-CSF (pegfilgrastim) og darbepoetin som krever seponering minst 14 dager før screening, definert som:

  • Absolutt nøytrofiltall >1500 celler/mm3 (0,75 x 10^9/L).
  • Blodplateantall >100 000 celler/mm3 (50 x 10^9/L).
  • Hemoglobin >9,0 g/dL.

• 7. Tilstrekkelig lever- og nyrefunksjon definert som:

  • Serumaspartattransaminase (AST) og/eller alanintransaminase (ALT) ≤5,0 x øvre normalgrense (ULN) hvis levermetastaser, eller ≤3 x ULN i fravær av levermetastaser.
  • Alkalisk fosfatase <2,5 x ULN, med mindre benmetastaser er tilstede og i fravær av levermetastaser
  • Estimert kreatininclearance ≥30 ml/min (Cockcroft-Gault)
  • Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (med mindre bilirubinstigning skyldes Gilberts syndrom eller av ikke-hepatisk opprinnelse, som hemolyse)
• 8. Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) < 1,5xULN og PTT (aPTT) < 1,5x ULN
• 9. Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % ved baseline som bestemt ved enten ECHO eller multiple gated acquisition scan (MUGA) og innenfor normale grenser i henhold til institusjonelle retningslinjer
• 10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2.
• 11. Negativ urin/serumgraviditetstest innen 72 timer før oppstart av studiemedisiner for kvinner i fertil alder

• 12. Kvinner i fertil alder som samtykker i å bruke to svært effektive prevensjonsmetoder (f.eks. noen intrauterine enheter [IUD], diafragma med spermicid, kondom med spermicid, sterilisert partner eller fullstendig avholdenhet) i løpet av studien og for 30 dager etter siste dose studiemedisin

  o Merk: Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. alder passende, historie med vasomotoriske symptomer), eller hvis de har gjennomgått kirurgisk sterilisering

• 13. Signert informert samtykke innhentet før eventuelle screeningprosedyrer.
• 14. Signert pasientautorisasjonsskjema (HIPAA) innhentet før alle screeningprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

• 1. Ukontrollerte eller ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet, definert som kliniske eller radiologiske bevis på progresjon av hjernemetastaser eller kliniske tegn på leptomeningeal sykdom

  1. Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert forutsatt at de ikke har kliniske eller røntgenologiske tegn på sykdomsprogresjon og har vært fri for deksametason i ≥2 uker før første dose av studiemedikamenter
  2. Hjerne-MR ved baseline nødvendig for pasienter med kjente hjernemetastaser ved studiestart
• 2. Kjemoterapi ≤ 21 dager før første administrasjon av studiebehandling

• 3. Historie om andre maligne sykdommer, unntatt:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom tilstede i ≥3 år før den første dosen av studiemedikamentet og følte seg med lav risiko for tilbakefall av behandlende lege.
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom.
  • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom.
• 4. Samtidig systemisk immunsuppressiv terapi (f.eks. ciklosporin A, takrolimus, etc., eller kroniske administrasjonsdager] [ > 14 dager] på >5 mg/dag med prednison) ≤28 dager av den første dosen av studiemedikamentet.
• 5. Vaksinert med levende, svekkede vaksiner ≤4 uker med første dose studiemedisin.
• 6. Nylig infeksjon som krever systemisk behandling som ble fullført ≤14 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
• 7. Uavklarte toksisiteter fra tidligere anti-kreftbehandling, definert som ikke løst til vanlige terminologikriterier for bivirkning (CTCAE, versjon 4), grad 0 eller 1, eller til nivåene som er diktert i inklusjons-/eksklusjonskriteriene med unntak av alopecia.
• 8. Kjente blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sykdom) eller hemofili.
• 9. Anamnese med slag eller intrakraniell blødning ≤6 måneder før første dose av studiemedikamentet.
• 10. Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) eller aktivt med hepatitt C-virus (HCV) eller hepatitt B-virus (HBV). Pasienter som er positive for hepatitt B kjerneantistoff eller hepatitt B overflateantigen må ha et negativt resultat av polymerasekjedereaksjon (PCR) før innrullering. De som er PCR-positive vil bli ekskludert.
• 11. Enhver ukontrollert aktiv systemisk infeksjon.
• 12. Større operasjon ≤ 4 uker med første dose av studiemedikamentet.
• 13. Enhver livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller dysfunksjon i organsystemet som etter etterforskerens mening kan kompromittere forsøkspersonens sikkerhet eller sette studieresultatene i urimelig risiko.
• 14. For tiden aktiv, klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, slik som ukontrollert arytmi eller kongestiv hjertesvikt i klasse 3 eller 4 som definert av New York Heart Association Functional Classification; eller en historie med hjerteinfarkt, ustabil angina eller akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før randomisering.
• 15. Ute av stand til å svelge kapsler eller malabsorpsjonssyndrom, sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon, eller reseksjon av mage eller tynntarm, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom eller ulcerøs kolitt, eller delvis eller fullstendig tarmobstruksjon.
• 16. Samtidig bruk av warfarin eller andre vitamin K-antagonister.
• 17. Mottak av en sterk cytokrom P450 (CYP) 3A-hemmer innen 7 dager før første dose av ibrutinib eller behov for kontinuerlig behandling med en sterk CYP3A-hemmer.
• 18. Kronisk leversykdom med nedsatt leverfunksjon Child-Pugh klasse B eller C.
• 19. Ammende eller gravid.
• 20. Uvillig eller ute av stand til å delta i alle nødvendige studieevalueringer og prosedyrer.
• 21. Kan ikke forstå formålet med og risikoene med studien og gi et signert og datert informert samtykkeskjema (ICF) og autorisasjon til å bruke beskyttet helseinformasjon (i samsvar med nasjonale og lokale personvernforskrifter).