ELiSA 研究 - 常染色体優性多発性嚢胞腎患者におけるリキシバプタンの評価

実験的：高用量リキシバプタン / CKD1 または CKD2

CKD1またはCKD2の参加者における経口高用量リキシバプタン

薬：リキシバプタン

経口バソプレシン V2 受容体拮抗薬

他の名前：

• VPA-985

実験的：低用量リキシバプタン / CKD1 または CKD2

CKD1またはCKD2の参加者における経口低用量リキシバプタン

薬：リキシバプタン

経口バソプレシン V2 受容体拮抗薬

他の名前：

• VPA-985

実験的：高用量リキシバプタン / CKD3

CKD3の参加者における経口高用量リキシバプタン

薬：リキシバプタン

経口バソプレシン V2 受容体拮抗薬

他の名前：

• VPA-985

実験的：低用量リキシバプタン / CKD3

CKD3の参加者における経口低用量リキシバプタン

薬：リキシバプタン

経口バソプレシン V2 受容体拮抗薬

他の名前：

• VPA-985

ADPKD患者におけるリキシバプタンの観察された最大血漿濃度（Cmax）

リキシバプタンの観察された濃度から、薬物の複数回投与後に測定されたリキシバプタンの最高濃度である薬物動態パラメーター Cmax が計算され、コホートごとにまとめられます。

ADPKD 患者における WAY-141624 の観察された最大血漿濃度 (Cmax)

薬物動態パラメーター Cmax、薬物の複数回投与後に血漿中で測定された WAY-141624 の最高濃度は、WAY-141624 の観察された濃度から計算され、コホートごとに要約されます。

ADPKD 患者における WAY-138451 の観察された最大血漿濃度 (Cmax)

薬物動態パラメーター Cmax、薬物の複数回投与後に血漿中で測定された WAY-138451 の最高濃度は、WAY-138451 の観察された濃度から計算され、コホートごとに要約されます。

ADPKD 患者における WAY-138758 の最大観察血漿濃度 (Cmax)

薬物動態パラメーター Cmax、薬物の複数回投与後の血漿中で測定された WAY-138758 の最高濃度は、WAY-138758 の観察された濃度から計算され、コホートごとに要約されます。

ADPKD 患者におけるリキシバプタンの最大血漿濃度 (Tmax) に到達する時間

薬物動態パラメーター tmax は、薬物の複数回投与後に血漿中のリキシバプタンが最高濃度に達するまでの時間であり、観察されたリキシバプタンの濃度から計算され、コホートごとに要約されます。

ADPKD 患者における WAY-141624 の最大血漿濃度 (Tmax) に到達する時間

薬物動態パラメーター tmax は、薬物の複数回投与後に血漿中の WAY-141624 が最高濃度に達するまでの時間であり、観察された WAY-141624 の濃度から計算され、コホートごとに要約されます。

ADPKD 患者における WAY-138451 の最大血漿濃度 (Tmax) に到達する時間

薬物動態パラメーター tmax (複数回の薬物投与後に血漿中の WAY-138451 が最高濃度に達するまでの時間) は、観察された WAY-138451 の濃度から計算され、コホートごとに要約されます。

ADPKD 患者における WAY-138758 の最大血漿濃度 (Tmax) に到達する時間

薬物動態パラメーター tmax (複数回の薬物投与後に血漿中の WAY-138758 が最高濃度に達するまでの時間) は、観察された WAY-138758 の濃度から計算され、コホートごとに要約されます。

ADPKD 患者におけるリキシバプタンの時間 0 から最後の定量可能な濃度 (AUC[0-last]) までの濃度-時間曲線下面積

リキシバプタンの薬物動態パラメーター AUC(0-last) は、コホートごとに要約された値の増加には線形台形則を、値の減少には対数台形則を使用して計算されます。

ADPKD 患者における WAY-141624 の時間 0 から最後の定量化可能な濃度 (AUC[0-last]) までの濃度-時間曲線下の領域

WAY-141624 の薬物動態パラメーター AUC(0-last) は、値の増加には線形台形則を使用し、値の減少には対数台形則を使用して計算し、コホートごとに要約します。

ADPKD 患者における WAY-138451 の時間 0 から最後の定量化可能な濃度 (AUC[0-last]) までの濃度-時間曲線下の領域

WAY-138451 の薬物動態パラメーター AUC(0-last) は、値の増加には線形台形則を使用し、値の減少には対数台形則を使用して計算し、コホートごとに要約します。

ADPKD 患者における WAY-138758 の時間 0 から最後の定量化可能な濃度 (AUC[0-last]) までの濃度-時間曲線下の領域

WAY-138758 の薬物動態パラメーター AUC(0-last) は、値の増加には線形台形規則を使用し、値の減少には対数台形規則を使用して計算し、コホートごとに要約します。

ADPKD 患者におけるリキシバプタンの時間 0 から無限大まで外挿された濃度-時間曲線下の面積 (AUC[0-inf])

リキシバプタンの薬物動態パラメーター AUC(0-inf) は、値の増加には線形台形則、値の減少には対数台形則を使用して計算され、最後の定量化可能な観測濃度を排泄速度定数で除算して加算することにより無限大に外挿されます。コホート別にまとめました。

ADPKD 患者における WAY-141624 の時間 0 から無限大 (AUC[0-inf]) まで外挿された濃度-時間曲線下の領域

WAY-141624 の薬物動態パラメーター AUC(0-inf) は、値の増加には線形台形則、値の減少には対数台形則を使用して計算され、最後に測定された観測濃度を除去率で除算して加算することで無限大に外挿されます。定数であり、コホートごとに要約されています。

ADPKD 患者における WAY-138451 の時間 0 から無限大 (AUC[0-inf]) まで外挿された濃度-時間曲線下の領域

WAY-138451 の薬物動態パラメータ AUC(0-inf) は、値の増加には線形台形則、値の減少には対数台形則を使用して計算され、最後に測定された観測濃度を排泄率で除算して加算することで無限大に外挿されます。定数であり、コホートごとに要約されています。

ADPKD 患者における WAY-138758 の時間 0 から無限大 (AUC[0-inf]) まで外挿された濃度-時間曲線下の領域

WAY-138758 の薬物動態パラメータ AUC(0-inf) は、値の増加には線形台形則、値の減少には対数台形則を使用して計算され、最後に測定された観測濃度を除去率で除算して加算することで無限大に外挿されます。定数であり、コホートごとに要約されています。

ADPKD 患者におけるリキシバプタンの終末期消失半減期 (t1/2)

リキシバプタンの薬物動態パラメーター t1/2 は、ln2/見かけの終末排出速度定数として決定され、コホートごとに計算され、要約されます。

ADPKD 患者における WAY-141624 の終末期消失半減期 (t1/2)

Ｌｎ２／見かけの終末排泄速度定数として決定される、ＷＡＹ－１４１６２４の薬物動態パラメータｔ１／２を計算し、コホートごとに要約する。

ADPKD 患者における WAY-138451 の終末期消失半減期 (t1/2)

Ｌｎ２／見かけの終末排泄速度定数として決定される、ＷＡＹ－１３８４５１の薬物動態パラメータｔ１／２を計算し、コホートごとに要約する。

ADPKD 患者における WAY-138758 の終末期消失半減期 (t1/2)

Ｌｎ２／見かけの終末排泄速度定数として決定される、ＷＡＹ－１３８７５８の薬物動態パラメータｔ１／２を計算し、コホートごとに要約する。

ADPKD 患者におけるリキシバプタンの見かけの終末消失速度定数 (λZ)

リキシバプタンの薬物動態パラメーター λZ は、対数線形濃度-時間曲線の終点の線形回帰によって決定されます。 WinNonlin が利用するベスト フィット法は、必要に応じて PK 科学者による選択されたデータ ポイントの視覚的評価と調整により、濃度-時間プロファイルの最終線形フェーズを特定するために使用されます。 決定には最低 3 つのデータ ポイントが使用されます。 結果はコホートごとに要約されます。

ADPKD 患者における WAY-141624 の見かけの終末消失率定数 (λZ)

WAY-141624の薬物動態パラメーターλZは、対数線形濃度-時間曲線の終点の線形回帰によって決定されます。 WinNonlin が利用するベスト フィット法は、必要に応じて PK 科学者による選択されたデータ ポイントの視覚的評価と調整により、濃度-時間プロファイルの最終線形フェーズを特定するために使用されます。 決定には最低 3 つのデータ ポイントが使用されます。 結果はコホートごとに要約されます。

ADPKD 患者における WAY-138451 の見かけの終末消失率定数 (λZ)

WAY-138451の薬物動態パラメーターλZは、対数線形濃度-時間曲線の終点の線形回帰によって決定されます。 WinNonlin が利用するベスト フィット法は、必要に応じて PK 科学者による選択されたデータ ポイントの視覚的評価と調整により、濃度-時間プロファイルの最終線形フェーズを特定するために使用されます。 決定には最低 3 つのデータ ポイントが使用されます。 結果はコホートごとに要約されます。

ADPKD 患者における WAY-138758 の見かけの終末消失率定数 (λZ)

WAY-138758の薬物動態パラメーターλZは、対数線形濃度-時間曲線の終点の線形回帰によって決定されます。 WinNonlin が利用するベスト フィット法は、必要に応じて PK 科学者による選択されたデータ ポイントの視覚的評価と調整により、濃度-時間プロファイルの最終線形フェーズを特定するために使用されます。 決定には最低 3 つのデータ ポイントが使用されます。 結果はコホートごとに要約されます。

ADPKD 患者におけるリキシバプタンの血管外投与 (CL/F) 後の見かけの全身クリアランス

リキシバプタンの薬物動態パラメーター CL/F は、次のように計算されます。

ADPKD患者におけるリキシバプタンの血管外投与後の分布量（VZ/F）

リキシバプタンの薬物動態パラメータ VZ/F は、CL/F を λZ で割ったものとして計算され、コホートごとに要約されます。

ADPKD患者におけるリキシバプタンのCmax（RCmax）の蓄積率

リキシバプタンの薬物動態パラメーター RCmax は、[7 日目の Cmax]/[1 日目の Cmax] として計算され、コホートごとに要約されます。

ADPKD 患者におけるリキシバプタンの AUC(0-last) (RAUC[0-last]) の累積率

リキシバプタンの薬物動態パラメーター RAUC(0-last) は、[7 日目の AUC(0-last)]/[1 日目の AUC(0-last)] として計算され、コホートごとに要約されます。

ADPKD患者におけるリキシバプタンの0時間から投与後14時間までの濃度-時間曲線下面積(AUC[0-14])

リキシバプタンの薬物動態パラメーター AUC(0-14) は、値の増加には線形台形則を使用し、値の減少には対数台形則を使用して計算されます。 公称 14 時間サンプルの実際の経過時間が計算に使用されます。 結果はコホートごとに要約されます。

ADPKD患者におけるWAY-141624の時間0から投与後14時間までの濃度-時間曲線下の領域(AUC[0-14])

WAY-141624 の薬物動態パラメーター AUC(0-14) は、値の増加には線形台形則を使用し、値の減少には対数台形則を使用して計算されます。 公称 14 時間サンプルの実際の経過時間が計算に使用されます。 結果はコホートごとに要約されます。

ADPKD 患者における WAY-138451 の投与後 0 時間から 14 時間後までの濃度-時間曲線下の面積 (AUC[0-14])

WAY-138451 の薬物動態パラメーター AUC(0-14) は、値の増加には線形台形則を使用し、値の減少には対数台形則を使用して計算されます。 公称 14 時間サンプルの実際の経過時間が計算に使用されます。 結果はコホートごとに要約されます。

ADPKD患者におけるWAY-138758の時間0から投与後14時間までの濃度-時間曲線下の領域(AUC[0-14])

WAY-138758 の薬物動態パラメーター AUC(0-14) は、値の増加には線形台形則を使用し、値の減少には対数台形則を使用して計算されます。 公称 14 時間サンプルの実際の経過時間が計算に使用されます。 結果はコホートごとに要約されます。

ADPKD 患者における WAY-141624 の Cmax と親リキシバプタンの Cmax の比 (MRCmax)

WAY-141624 の薬物動態パラメーター MRCmax を計算し、WAY-141624 と親リキシバプタンの分子量を次のように補正します。それぞれ WAY-141624 の重量、Cmax,p および MWp はそれぞれ親リキシバプタンの Cmax および分子量です。 以下の分子量は、すべての MRCmax 計算で使用されます。

• リキシバプタン: 473.93 g/mol
• WAY-141624: 505.95 g/モル

結果はコホートごとに要約されます。

ADPKD 患者における WAY-138451 Cmax と親リキシバプタン Cmax の比 (MRCmax)

WAY-138451 の薬物動態パラメーター MRCmax を計算し、WAY-138451 と親リキシバプタンの分子量を次のように補正します。それぞれ WAY-138451 の重量、Cmax,p および MWp はそれぞれ親リキシバプタンの Cmax および分子量です。 以下の分子量は、すべての MRCmax 計算で使用されます。

• リキシバプタン: 473.93 g/mol
• WAY-138451: 488.92 g/モル

結果はコホートごとに要約されます。

ADPKD 患者における WAY-138758 Cmax と親リキシバプタン Cmax の比 (MRCmax)

WAY-138758 の薬物動態パラメータ MRCmax を計算し、WAY-138758 と親リキシバプタンの分子量を次のように補正します。それぞれ WAY-138758 の重量、Cmax,p と MWp はそれぞれ親リキシバプタンの Cmax と分子量です。 以下の分子量は、すべての MRCmax 計算で使用されます。

• リキシバプタン: 473.93 g/mol
• WAY-138758: 426.82 g/モル

結果はコホートごとに要約されます。

ADPKD 患者における WAY-141624 の親リキシバプタン AUC(0-14) に対する代謝物 AUC(0-14) の比率 (MRAUC[0-14])

WAY-141624 の薬物動態パラメーター MRAUC(0-14) を計算し、WAY-141624 と親リキシバプタンの分子量を次のように補正します: (AUC(0-14),m/AUC(0-14),p)( MWp/MWm)、ここで、AUC(0-14),m と MWm はそれぞれ AUC(0-14) と WAY-141624 の分子量、AUC(0-14),p と MWp は AUC(0-14) ）および親リキシバプタンの分子量、それぞれ。 次の分子量は、すべての MRAUC(0-14) 計算で使用されます。

• リキシバプタン: 473.93 g/mol
• WAY-141624: 505.95 g/モル

結果はコホートごとに要約されます。

ADPKD 患者における WAY-138451 の親リキシバプタン AUC(0-14) に対する代謝物 AUC(0-14) の比率 (MRAUC[0-14])

WAY-138451 の薬物動態パラメータ MRAUC(0-14) を計算し、WAY-138451 と親リキシバプタンの分子量を次のように補正します: (AUC(0-14),m/AUC(0-14),p)( MWp/MWm)、ここで、AUC(0-14),m と MWm はそれぞれ AUC(0-14) と WAY-138451 の分子量、AUC(0-14),p と MWp は AUC(0-14) ）および親リキシバプタンの分子量、それぞれ。 次の分子量は、すべての MRAUC(0-14) 計算で使用されます。

• リキシバプタン: 473.93 g/mol
• WAY-138451: 488.92 g/モル

結果はコホートごとに要約されます。

ADPKD 患者における WAY-138758 の親リキシバプタン AUC(0-14) に対する代謝物 AUC(0-14) の比率 (MRAUC[0-14])

WAY-138758 の薬物動態パラメーター MRAUC(0-14) を計算し、WAY-138758 と親リキシバプタンの分子量を次のように補正します: (AUC(0-14),m/AUC(0-14),p)( MWp/MWm)、ここで、AUC(0-14),m と MWm はそれぞれ AUC(0-14) と WAY-138758 の分子量、AUC(0-14),p と MWp は AUC(0-14) ）および親リキシバプタンの分子量、それぞれ。 次の分子量は、すべての MRAUC(0-14) 計算で使用されます。

• リキシバプタン: 473.93 g/mol
• WAY-138758: 426.82 g/モル

結果はコホートごとに要約されます。

治療中に発生した有害事象のある研究参加者の数

研究中に治療に起因する有害事象を経験した研究参加者の数がカウントされ、用量レベルごとに要約されます。

臨床的に重要な身体検査所見のある研究参加者の数

研究中に臨床的に重要な身体検査所見を経験した研究参加者の数がカウントされ、コホートごとに要約されます。

臨床的に重要なバイタルサインを有する研究参加者の数

研究中にバイタルサイン（収縮期血圧、拡張期血圧、脈拍数、呼吸数、体温）が事前定義された著しく異常な基準を満たす研究参加者の数がカウントされ、コホートごとに要約されます。

12誘導心電図に臨床的に有意な変化が見られた研究参加者の数

研究中に事前に定義された著しく異常な基準を満たす12誘導心電図を経験した研究参加者の数がカウントされ、コホートごとに要約されます。

臨床検査所見（生化学、血液学、尿検査を含む）に異常のある研究参加者の数

研究中に、臨床化学、血液学、および尿検査に関連する臨床的に意味のある検査所見を経験した研究参加者の数がカウントされ、コホートごとに要約されます。

7 日目の夜間頻尿の症状負荷、切迫感、および頻度に関連する忍容性アンケートによって測定されたリキシバプタンの水尿耐性: 質問 1、2、6、および 10

7日目に以下の質問に「はい」と答えた研究参加者の数がカウントされ、用量レベルごとに要約されます。

• この量の治験薬を今後 12 か月間服用することに耐えられますか?
• 治験薬により、いつもより頻繁に喉が渇きましたか?
• 治験薬により、夜間にいつもより頻繁にトイレに行く（排尿する）ようになりましたか?
• あなたの腎臓病の別の患者に治験薬を勧めてもよろしいですか?

7 日目の夜間頻尿の症状負荷、切迫感、および頻度に関する忍容性アンケートによって測定されたリキシバプタンの水尿耐性：質問 3

7日目に次の質問に「まったくない」および「少しだけ」と答えた研究参加者の数を測定します。

• 治験薬によっていつもより頻繁に喉が渇いたと感じた場合、それが気になりましたか?

7 日目の夜間頻尿の症状負荷、切迫感、および頻度に関連する忍容性アンケートによって測定されたリキシバプタンの水尿耐性: 質問 7

7日目に次の質問に「まったくない」および「少しだけ」と答えた研究参加者の数を測定します。

• 治験薬のせいで夜間にいつもよりトイレに行く（排尿する）回数が増えた場合、気になりましたか？

スポット尿浸透圧のベースラインからの変化

1日目および7日目の投与の0、1、2、4、6、9、10、11、12、14、および24時間後に採取したサンプルのスポット尿測定値のベースラインからの変化をコホートごとに要約する。 治験薬の初回投与後の各時点のベースライン値は、-1 日目 (または AM 投与前評価のみの場合は 1 日目) の対応する時点で観察された値です。

24 時間尿量のベースラインからの変化

1日目と7日目に採取したサンプルの24時間尿量のベースラインからの変化をコホートごとにまとめます。 ベースライン値は、-1 日目の最初の治験薬投与前に観察された最後の値でした。

推定糸球体濾過率（eGFR）のベースラインからの変化

1日目（投与後）、2日目、7日目、8日目、および35日目に採取されたサンプルの血清クレアチニン濃度に由来するeGFRのベースラインからの変化は、コホートごとに要約されます

総腎臓容積のベースラインからの変化

7日目と35日目に腹部MRIで測定された総腎臓容積のベースライン（-1日目）からの変化は、コホートごとに要約されます。

肝容積のベースラインからの変化

7日目と35日目に腹部MRIで測定された肝臓容積のベースライン（-1日目）からの変化をコホートごとにまとめます。

血漿コペプチンのベースラインからの変化

2日目、7日目、および35日目における循環バソプレシンのマーカーである血漿コペプチンのベースライン(-1日目)からの変化をコホートごとに要約する。

血清クレアチニンのベースラインからの変化

2日目、7日目、8日目、および35日目に採取したサンプルの血清クレアチニンのベースラインからの変化をコホートごとにまとめます。

血中尿素窒素 (BUN) のベースラインからの変化

2日目、7日目、8日目、および35日目に採取されたサンプルのBUNのベースラインからの変化は、コホートごとに要約されます。

ADPKD 患者におけるリキシバプタンの血管外投与 (VZ/F24H) 後 24 時間にわたる分布量

リキシバプタンの薬物動態パラメータ VZ/F24H は、CL/F24H を 7 日目の PM λZ で割ったものとして計算され、コホートごとに要約されます。 VZ/F24H は統計解析計画で指定されておらず、7 日目の午前と午後の投与間隔を含む 24 時間の組み合わせで計算されました。 このパラメータは、当初 7 日目の午前の投与で計画されていた VZ/F に取って代わります。