Исследование ELiSA — оценка ликсиваптана у пациентов с аутосомно-доминантным поликистозом почек

Экспериментальный: Ликсиваптан в высоких дозах / ХБП1 или ХБП2

Пероральные высокие дозы ликсиваптана у участников с ХБП 1 или 2 типа

Лекарство: Ликсиваптан

Пероральный антагонист рецептора вазопрессина V2

Другие имена:

• ВПА-985

Экспериментальный: Ликсиваптан в низких дозах / ХБП1 или ХБП2

Пероральный прием ликсиваптана в низких дозах у участников с ХБП1 или ХБП2

Лекарство: Ликсиваптан

Пероральный антагонист рецептора вазопрессина V2

Другие имена:

• ВПА-985

Экспериментальный: Ликсиваптан в высоких дозах / CKD3

Пероральные высокие дозы ликсиваптана у участников с ХБП3

Лекарство: Ликсиваптан

Пероральный антагонист рецептора вазопрессина V2

Другие имена:

• ВПА-985

Экспериментальный: Низкая доза ликсиваптана / CKD3

Пероральный прием ликсиваптана в низких дозах у участников с ХБП3

Лекарство: Ликсиваптан

Пероральный антагонист рецептора вазопрессина V2

Другие имена:

• ВПА-985

Максимальная наблюдаемая концентрация в плазме (Cmax) ликсиваптана у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр Cmax, самая высокая концентрация ликсиваптана, измеренная в плазме после многократных доз препарата, будет рассчитываться на основе наблюдаемой концентрации ликсиваптана и суммироваться по когорте.

Максимальная наблюдаемая концентрация в плазме (Cmax) WAY-141624 у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр Cmax, самая высокая концентрация WAY-141624, измеренная в плазме после многократных доз препарата, будет рассчитываться на основе наблюдаемой концентрации WAY-141624 и суммироваться по когортам.

Максимальная наблюдаемая концентрация в плазме (Cmax) WAY-138451 у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр Cmax, самая высокая концентрация WAY-138451, измеренная в плазме после многократных доз лекарственного средства, будет рассчитываться на основе наблюдаемой концентрации WAY-138451 и суммироваться по когортам.

Максимальная наблюдаемая концентрация в плазме (Cmax) WAY-138758 у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр Cmax, самая высокая концентрация WAY-138758, измеренная в плазме после многократных доз лекарственного средства, будет рассчитываться на основе наблюдаемой концентрации WAY-138758 и суммироваться по когортам.

Время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) ликсиваптана у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр tmax, время, необходимое для достижения максимальной концентрации ликсиваптана в плазме после многократных доз препарата, будет рассчитываться на основе наблюдаемой концентрации ликсиваптана и суммироваться по когортам.

Время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) WAY-141624 у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр tmax, время, необходимое для достижения максимальной концентрации WAY-141624 в плазме после многократных доз лекарственного средства, будет рассчитываться на основе наблюдаемой концентрации WAY-141624 и суммироваться по когортам.

Время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) WAY-138451 у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр tmax, время, необходимое для достижения максимальной концентрации WAY-138451 в плазме после многократных доз лекарственного средства, будет рассчитываться на основе наблюдаемой концентрации WAY-138451 и суммироваться по когортам.

Время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) WAY-138758 у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр tmax, время, необходимое для достижения максимальной концентрации WAY-138758 в плазме после многократных доз лекарственного средства, будет рассчитываться на основе наблюдаемой концентрации WAY-138758 и суммироваться по когортам.

Площадь под кривой «концентрация-время» от времени 0 до последней определяемой количественно концентрации (AUC[0-last]) ликсиваптана у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр AUC(0-last) для ликсиваптана будет рассчитываться с использованием линейного правила трапеций для увеличения значений и логарифмического правила трапеций для уменьшения значений, суммированных по когортам.

Площадь под кривой «концентрация-время» от времени 0 до последней измеряемой концентрации (AUC[0-last]) WAY-141624 у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр AUC(0-last) для WAY-141624 будет рассчитываться с использованием линейного правила трапеций для увеличения значений и логарифмического правила трапеций для уменьшения значений и суммироваться по когортам.

Площадь под кривой «концентрация-время» от времени 0 до последней измеряемой концентрации (AUC[0-last]) WAY-138451 у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр AUC(0-last) для WAY-138451 будет рассчитываться с использованием линейного правила трапеций для увеличения значений и логарифмического правила трапеций для уменьшения значений и суммироваться по когортам.

Площадь под кривой «концентрация-время» от времени 0 до последней измеряемой концентрации (AUC[0-last]) WAY-138758 у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр AUC(0-last) для WAY-138758 будет рассчитываться с использованием линейного правила трапеций для увеличения значений и логарифмического правила трапеций для уменьшения значений и суммироваться по когортам.

Площадь под кривой «концентрация-время» от времени 0, экстраполированного до бесконечности (AUC[0-inf]) ликсиваптана у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр AUC(0-inf) для ликсиваптана будет рассчитываться с использованием линейного правила трапеций для увеличения значений, логарифмического правила трапеций для уменьшения значений и экстраполироваться до бесконечности путем добавления последней измеряемой наблюдаемой концентрации, деленной на константу скорости элиминации и суммируется по когортам.

Площадь под кривой концентрация-время от времени 0, экстраполированного до бесконечности (AUC[0-inf]) WAY-141624 у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр AUC(0-inf) для WAY-141624 будет рассчитываться с использованием линейного правила трапеций для увеличения значений, логарифмического правила трапеций для уменьшения значений и экстраполироваться до бесконечности путем добавления последней измеряемой наблюдаемой концентрации, деленной на скорость элиминации. постоянны и суммированы по когортам.

Площадь под кривой концентрация-время от времени 0, экстраполированного до бесконечности (AUC[0-inf]) WAY-138451 у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр AUC(0-inf) для WAY-138451 будет рассчитываться с использованием правила линейных трапеций для увеличения значений, правила логарифмических трапеций для уменьшения значений и экстраполироваться до бесконечности путем добавления последней измеряемой наблюдаемой концентрации, деленной на скорость элиминации. постоянны и суммированы по когортам.

Площадь под кривой концентрация-время от времени 0, экстраполированного до бесконечности (AUC[0-inf]) WAY-138758 у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр AUC(0-inf) для WAY-138758 будет рассчитываться с использованием линейного правила трапеций для увеличения значений, логарифмического правила трапеций для уменьшения значений и экстраполироваться до бесконечности путем добавления последней измеряемой наблюдаемой концентрации, деленной на скорость элиминации. постоянны и суммированы по когортам.

Период полувыведения терминальной фазы элиминации (t1/2) ликсиваптана у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр t1/2 для ликсиваптана, определяемый как ln2/константа кажущейся конечной скорости элиминации, будет рассчитываться и суммироваться по когортам.

Терминальный период полувыведения фазы элиминации (t1/2) WAY-141624 у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр t1/2 для WAY-141624, определяемый как константа ln2/кажущаяся терминальная скорость элиминации, будет рассчитываться и суммироваться по когортам.

Терминальный период полувыведения фазы элиминации (t1/2) WAY-138451 у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр t1/2 для WAY-138451, определенный как константа скорости ln2/кажущаяся конечная скорость элиминации, будет рассчитываться и суммироваться по когортам.

Терминальный период полувыведения фазы элиминации (t1/2) WAY-138758 у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр t1/2 для WAY-138758, определенный как константа скорости ln2/кажущаяся конечная скорость элиминации, будет рассчитываться и суммироваться по когортам.

Кажущаяся конечная константа скорости элиминации (λZ) ликсиваптана у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр λZ для ликсиваптана будет определяться линейной регрессией конечных точек логарифмической кривой зависимости концентрации от времени. Метод наилучшего соответствия, используемый WinNonlin, будет использоваться для определения конечной линейной фазы профиля концентрация-время с визуальной оценкой и корректировкой выбранных точек данных специалистом по ФК, если это оправдано. Для определения будут использоваться минимум 3 точки данных. Результаты будут суммированы по когортам.

Кажущаяся терминальная константа скорости элиминации (λZ) WAY-141624 у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр λZ для WAY-141624 будет определяться путем линейной регрессии конечных точек логарифмически-линейной кривой концентрация-время. Метод наилучшего соответствия, используемый WinNonlin, будет использоваться для определения конечной линейной фазы профиля концентрация-время с визуальной оценкой и корректировкой выбранных точек данных специалистом по ФК, если это оправдано. Для определения будут использоваться минимум 3 точки данных. Результаты будут суммированы по когортам.

Кажущаяся терминальная константа скорости элиминации (λZ) WAY-138451 у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр λZ для WAY-138451 будет определяться путем линейной регрессии конечных точек логарифмической кривой зависимости концентрации от времени. Метод наилучшего соответствия, используемый WinNonlin, будет использоваться для определения конечной линейной фазы профиля концентрация-время с визуальной оценкой и корректировкой выбранных точек данных специалистом по ФК, если это оправдано. Для определения будут использоваться минимум 3 точки данных. Результаты будут суммированы по когортам.

Кажущаяся терминальная константа скорости элиминации (λZ) WAY-138758 у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр λZ для WAY-138758 будет определяться путем линейной регрессии конечных точек логарифмической кривой зависимости концентрации от времени. Метод наилучшего соответствия, используемый WinNonlin, будет использоваться для определения конечной линейной фазы профиля концентрация-время с визуальной оценкой и корректировкой выбранных точек данных специалистом по ФК, если это оправдано. Для определения будут использоваться минимум 3 точки данных. Результаты будут суммированы по когортам.

Очевидный системный клиренс после внесосудистого введения (CL/F) ликсиваптана у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр CL/F для ликсиваптана, рассчитанный как: 1-й день: доза, деленная на AUC(0-inf), или 7-й день: доза, деленная на AUC(0-последний), будут суммированы по когортам.

Объем распределения после внесосудистого введения (VZ/F) ликсиваптана у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр VZ/F для ликсиваптана, рассчитанный как CL/F, деленный на λZ, будет суммирован по когортам.

Коэффициент накопления Cmax (RCmax) ликсиваптана у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр RCmax для ликсиваптана, рассчитанный как [Cmax в день 7]/[Cmax в день 1], будет суммирован по когортам.

Коэффициент накопления для AUC(0-последний) (RAUC[0-последний]) ликсиваптана у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр RAUC(0-последний) для ликсиваптана, рассчитанный как [AUC(0-последний) на 7-й день]/[AUC(0-последний) на 1-й день], будет суммирован по когортам.

Площадь под кривой «концентрация-время» от времени 0 до 14 часов после введения дозы (AUC[0-14]) ликсиваптана у пациентов с АДПБП

Параметр фармакокинетики AUC(0-14) для ликсиваптана будет рассчитываться с использованием правила линейных трапеций для увеличения значений и правила логарифмических трапеций для уменьшения значений. Для расчета будет использоваться фактическое прошедшее время для номинальной 14-часовой выборки. Результаты будут суммированы по когортам.

Площадь под кривой концентрация-время от времени 0 до 14 часов после введения дозы (AUC[0-14]) WAY-141624 у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр AUC(0-14) для WAY-141624 будет рассчитываться с использованием правила линейных трапеций для увеличения значений и правила логарифмических трапеций для уменьшения значений. Для расчета будет использоваться фактическое прошедшее время для номинальной 14-часовой выборки. Результаты будут суммированы по когортам.

Площадь под кривой концентрация-время от времени 0 до 14 часов после введения дозы (AUC[0-14]) WAY-138451 у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр AUC(0-14) для WAY-138451 будет рассчитываться с использованием правила линейных трапеций для увеличения значений и правила логарифмических трапеций для уменьшения значений. Для расчета будет использоваться фактическое прошедшее время для номинальной 14-часовой выборки. Результаты будут суммированы по когортам.

Площадь под кривой концентрация-время от времени 0 до 14 часов после введения дозы (AUC[0-14]) WAY-138758 у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр AUC(0-14) для WAY-138758 будет рассчитываться с использованием правила линейных трапеций для увеличения значений и правила логарифмических трапеций для уменьшения значений. Для расчета будет использоваться фактическое прошедшее время для номинальной 14-часовой выборки. Результаты будут суммированы по когортам.

Отношение Cmax WAY-141624 к Cmax исходного ликсиваптана (MRCmax) у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр MRCmax для WAY-141624 будет рассчитан и скорректирован с учетом молекулярной массы WAY-141624 и исходного ликсиваптана как: (Cmax,m/Cmax,p)(MWp/MWm), где Cmax,m и MWm представляют собой Cmax и молекулярную массу. масса WAY-141624 соответственно, а Cmax,p и MWp представляют собой Cmax и молекулярную массу исходного ликсиваптана соответственно. Во всех расчетах MRCmax должны использоваться следующие значения молекулярной массы:

• ликсиваптан: 473,93 г/моль
• WAY-141624: 505,95 г/моль

Результаты будут суммированы по когортам.

Отношение Cmax WAY-138451 к Cmax исходного ликсиваптана (MRCmax) у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр MRCmax для WAY-138451 будет рассчитан и скорректирован с учетом молекулярной массы WAY-138451 и исходного ликсиваптана как: (Cmax,m/Cmax,p)(MWp/MWm), где Cmax,m и MWm представляют собой Cmax и молекулярную массу. масса WAY-138451 соответственно, а Cmax,p и MWp представляют собой Cmax и молекулярную массу исходного ликсиваптана соответственно. Во всех расчетах MRCmax должны использоваться следующие значения молекулярной массы:

• ликсиваптан: 473,93 г/моль
• WAY-138451: 488,92 г/моль

Результаты будут суммированы по когортам.

Отношение Cmax WAY-138758 к Cmax исходного ликсиваптана (MRCmax) у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр MRCmax для WAY-138758 будет рассчитан и скорректирован с учетом молекулярной массы WAY-138758 и исходного ликсиваптана как: (Cmax,m/Cmax,p)(MWp/MWm), где Cmax,m и MWm представляют собой Cmax и молекулярную массу. масса WAY-138758 соответственно, а Cmax,p и MWp представляют собой Cmax и молекулярную массу исходного ликсиваптана соответственно. Во всех расчетах MRCmax должны использоваться следующие значения молекулярной массы:

• ликсиваптан: 473,93 г/моль
• WAY-138758: 426,82 г/моль

Результаты будут суммированы по когортам.

Отношение AUC метаболита (0–14) к AUC исходного ликсиваптана (0–14) (MRAUC [0–14]) WAY-141624 у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр MRAUC(0-14) для WAY-141624 будет рассчитан и скорректирован с учетом молекулярной массы WAY-141624 и исходного ликсиваптана как: (AUC(0-14),m/AUC(0-14),p)( MWp/MWm), где AUC(0–14),m и MWm — AUC(0–14) и молекулярная масса WAY-141624 соответственно, а AUC(0–14),p и MWp — AUC(0–14). ) и молекулярная масса исходного ликсиваптана соответственно. Во всех расчетах MRAUC(0-14) должны использоваться следующие значения молекулярной массы:

• ликсиваптан: 473,93 г/моль
• WAY-141624: 505,95 г/моль

Результаты будут суммированы по когортам.

Отношение AUC метаболита (0–14) к AUC исходного ликсиваптана (0–14) (MRAUC [0–14]) WAY-138451 у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр MRAUC(0-14) для WAY-138451 будет рассчитан и скорректирован с учетом молекулярной массы WAY-138451 и исходного ликсиваптана как: (AUC(0-14),m/AUC(0-14),p)( MWp/MWm), где AUC(0–14),m и MWm — AUC(0–14) и молекулярная масса WAY-138451 соответственно, а AUC(0–14),p и MWp — AUC(0–14). ) и молекулярная масса исходного ликсиваптана соответственно. Во всех расчетах MRAUC(0-14) должны использоваться следующие значения молекулярной массы:

• ликсиваптан: 473,93 г/моль
• WAY-138451: 488,92 г/моль

Результаты будут суммированы по когортам.

Отношение AUC метаболита (0–14) к AUC исходного ликсиваптана (0–14) (MRAUC [0–14]) WAY-138758 у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр MRAUC(0-14) для WAY-138758 будет рассчитан и скорректирован с учетом молекулярной массы WAY-138758 и исходного ликсиваптана как: (AUC(0-14),m/AUC(0-14),p)( MWp/MWm), где AUC(0-14),m и MWm — AUC(0-14) и молекулярная масса WAY-138758 соответственно, а AUC(0-14),p и MWp — AUC(0-14). ) и молекулярная масса исходного ликсиваптана соответственно. Во всех расчетах MRAUC(0-14) должны использоваться следующие значения молекулярной массы:

• ликсиваптан: 473,93 г/моль
• WAY-138758: 426,82 г/моль

Результаты будут суммированы по когортам.

Количество участников исследования с нежелательными явлениями, возникшими на фоне лечения

Количество участников исследования, у которых во время исследования возникнут побочные эффекты, связанные с лечением, будет подсчитано и суммировано по уровню дозы.

Количество участников исследования с клинически значимыми результатами физического осмотра

Количество участников исследования, у которых во время исследования обнаруживаются клинически значимые результаты физического осмотра, будет подсчитано и суммировано по когортам.

Количество участников исследования с клинически значимыми показателями жизнедеятельности

Количество участников исследования, у которых показатели жизненно важных функций (систолическое артериальное давление, диастолическое артериальное давление, частота пульса, частота дыхания и температура тела) соответствуют предопределенным критериям выраженных отклонений во время исследования, будет подсчитано и суммировано по когортам.

Количество участников исследования с клинически значимыми изменениями электрокардиограмм в 12 отведениях

Количество участников исследования, у которых электрокардиограммы в 12 отведениях соответствуют предопределенным критериям выраженных отклонений во время исследования, будет подсчитано и суммировано по когортам.

Количество участников исследования с аномальными клиническими лабораторными данными (включая клиническую биохимию, гематологию и анализ мочи)

Количество участников исследования, у которых во время исследования обнаруживаются клинически значимые лабораторные данные, касающиеся клинической химии, гематологии и анализа мочи, будет подсчитано и суммировано по когортам.

Акваретическая переносимость ликсиваптана, измеренная с помощью опросника переносимости, касающегося бремени симптомов ноктурии, неотложных позывов и частоты на 7-й день: вопросы 1, 2, 6 и 10

Количество участников исследования, ответивших «да» на следующие вопросы на 7-й день, будет подсчитано и суммировано по уровню дозы:

• Смогли бы вы терпеть прием этой дозы исследуемого препарата в течение следующих 12 месяцев?
• Вызывал ли исследуемый препарат жажду чаще, чем обычно?
• Заставляло ли вас исследуемое лекарство ходить в туалет (мочиться) чаще, чем обычно, ночью?
• Не могли бы вы порекомендовать исследуемый препарат другому пациенту с вашим заболеванием почек?

Акваретическая переносимость ликсиваптана, измеренная с помощью опросника переносимости, касающегося бремени симптомов ноктурии, неотложных позывов и частоты на 7-й день: вопрос 3

Будет измеряться количество участников исследования, ответивших «совсем нет» и «немного» на следующий вопрос на 7-й день:

• Если исследуемый препарат вызывал у вас чувство жажды чаще, чем обычно, беспокоил ли он вас?

Акваретическая переносимость ликсиваптана, измеренная с помощью опросника переносимости, касающегося бремени симптомов ноктурии, неотложных позывов и частоты на 7-й день: вопрос 7

Будет измеряться количество участников исследования, ответивших «совсем нет» и «немного» на следующий вопрос на 7-й день:

• Если исследуемый препарат заставлял вас ходить в туалет (мочиться) чаще, чем обычно, ночью, беспокоил ли он вас?

Изменение осмоляльности точечной мочи по сравнению с исходным уровнем

Изменения по сравнению с исходным уровнем в измерениях разовой мочи для образцов, взятых через 0, 1, 2, 4, 6, 9, 10, 11, 12, 14 и 24 часа после доз в День 1 и День 7, будут суммированы по когортам. Исходное значение для каждой временной точки после первого введения исследуемого лекарственного средства представляет собой значение, наблюдаемое в соответствующую временную точку в День -1 (или в День 1 только для оценки перед введением дозы AM).

Изменение суточного диуреза по сравнению с исходным уровнем

Изменения 24-часового диуреза по сравнению с исходным уровнем для образцов, взятых в День 1 и День 7, будут суммированы по когортам. Исходным значением было последнее значение, наблюдаемое перед первым введением исследуемого лекарственного средства в день -1.

Изменение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) по сравнению с исходным уровнем

Изменения рСКФ по сравнению с исходным уровнем, полученные из концентраций креатинина в сыворотке для образцов, взятых в День 1 (после введения дозы), День 2, День 7, День 8 и День 35, будут суммированы по когортам.

Изменение общего объема почек по сравнению с исходным уровнем

Изменения общего объема почек по сравнению с исходным уровнем (день -1), измеренные с помощью МРТ брюшной полости на 7-й и 35-й день, будут суммированы по когортам.

Изменение объема печени по сравнению с исходным уровнем

Изменения объема печени по сравнению с исходным уровнем (день -1), измеренные с помощью МРТ брюшной полости на 7-й и 35-й день, будут суммированы по когортам.

Изменение по сравнению с исходным уровнем копептина в плазме

Изменения по сравнению с исходным уровнем (день -1) копептина в плазме, маркера циркулирующего вазопрессина, на 2-й, 7-й и 35-й день будут суммированы по когортам.

Изменение сывороточного креатинина по сравнению с исходным уровнем

Изменения по сравнению с исходным уровнем креатинина в сыворотке для образцов, взятых на 2-й, 7-й, 8-й и 35-й день, будут суммированы по когортам.

Изменение по сравнению с исходным уровнем азота мочевины в крови (АМК)

Изменения по сравнению с исходным уровнем мочевины для образцов, взятых на 2-й, 7-й, 8-й и 35-й день, будут суммироваться по когортам.

Объем распределения в течение 24 часов после внесосудистого введения (VZ/F24H) ликсиваптана у пациентов с АДПБП

Фармакокинетический параметр VZ/F24H для ликсиваптана, рассчитанный как CL/F24H, деленный на λZ на 7-й день после полудня, будет суммирован по когортам. VZ/F24H не был указан в плане статистического анализа и был рассчитан для комбинированного 24-часового периода, включая интервалы дозирования до и после полудня на 7-й день. Этот параметр заменяет VZ/F, изначально запланированный для дозы на 7-й день.