術後心臓手術におけるレボシメンダンとプラセボを比較するスペインのランダム化臨床試験（SPARTANS） (SPARTANS)

低心拍出量症候群 (LCOS) は、スペインの集中治療、クリティカル メディシン、冠状動脈ユニット協会の心臓集中治療のワーキング グループによって、心係数 (CI) < 2.2 l / 分 / m2 と定義されています。 LCOS は、左および/または右心室不全によるもので、肺うっ血に関連している可能性があり、正常または低血圧で発生する可能性があります。 心臓手術後のLCOは、死亡率の増加、機能的および器質的回復の遅延、および集中治療室での長期滞在と関連しています。 それは、心機能の低下、酸素供給の低下、およびその後の組織低酸素症、ならびに組織低灌流の徴候（末梢の冷たさ、錯乱、乏尿および乳酸レベルの上昇）を特徴とし、循環血液量減少がないことを特徴とします。

LCOS は、心肺バイパス (CPB) 手術の約 20% で発生します。 レボシメンダンは、カルシウム増感強心薬であり、ATP 感受性のカリウム チャネル オープナであり、心臓手術後の LCOS および死亡率の減少に有効で​​あると報告されています。 その商品名であるシムダックスは、慢性心不全の重度の急性代償不全の、従来の治療では不十分な状況、または強心薬のサポートが適切であると考えられる場合の短期治療に適応されます。

最近発表された 2 つの大規模無作為化臨床試験 LEVO-CTS および LICORN では、心臓手術における生存に関して、レボシメンダンの利点は見られませんでした。 それでも、最近発表されたメタ分析では、研究者は、レボシメンダンがプラセボと比較して低心拍出量症候群の軽減に効果的であることを示しました (レボシメンダン群 14.8% 対 プラセボ群 29.0%; RR = 0.40 , 95% CI = 0.22 -0.73; P = 0.003)。

「シンダックスに関するスペインの無作為化臨床試験」（SPARTANS）試験の目的は、LVF が不十分な心臓手術を受ける患者の周術期 LCOS を軽減するために、プラセボと比較してレボシメンダンの術前使用の有益な効果を評価することです。

この研究は、参加しているすべてのセンターの倫理委員会によって承認されました。 SPARTANS は、心臓手術が予定されている術前に重度の左心室機能障害 (LVEF ≤ 35%) を有する患者の周術期 LCOS の減少におけるレボシメンダンの有効性を評価するための第 III 相無作為化三重盲検プラセボ対照多施設臨床試験です。 CBPで。

サンプルサイズは、以前のメタ分析 (Tena MA、Urso S et al. 心臓手術におけるレボシメンダン対プラセボ：系統的レビューとメタ分析。 Interact Cardiovasc 胸部外科。 2018 27: 677-685) 研究では、レボシメンダンがプラセボと比較して術後の低心拍出量症候群の割合を減らすのに効果的であることが記録されています (レボシメンダン群 14.8% 対 プラセボ群 29.0%; RR = 0.40、95% CI = 0.22-0.73; P = 0.003 )。 したがって、0.05 のタイプ I エラー、0.20 のタイプ II エラー、1/1 の比率、プラセボ群での 29% のイベント率、およびレボシメンダン群での 15% のイベント率を考慮すると、各グループに少なくとも 137 人の患者が必要です。 患者のドロップ率が 9.5% であると仮定すると、調査では合計 300 人の患者のサンプルが得られます (MedCalc Software bvba、オステンデ、ベルギー、http://www.medcalc.org、 2017)。

したがって、孤立した大動脈弁置換術 (AVR) および/または心肺バイパス (CPB) を伴う冠動脈バイパス移植 (CABG) が予定されている 9 つのスペイン大学病院に 300 人の患者が登録されます。 登録されたすべての患者は、手術の1週間前に心エコー検査で検出された術前LVEFが35％以下であり、試験への参加について適切に通知される前に、登録前に書面によるインフォームドコンセントを提供する必要があります。 研究者は、2 年間で 300 人の患者を募集したいと考えています。

150 人の患者には無作為にレボシメンダンが投与され、別の 150 人の患者には研究中の薬剤と同じ外観と用量のプラセボが投与されます。 治験薬またはプラセボの注入は、集中治療室で手術の1日前に開始され、手術の少なくとも8時間前に投与されます。 0.1 µg/kg/min の持続注入を 24 時間にわたって投与します。 患者が無作為化され、注入中に1つの有害事象に苦しんでいる場合、注入を中止して登録されます。 有害事象が術後に発生した場合で、治験中の薬剤が原因であることが証明された場合は、それも登録されます。

研究では、独立した統計学者によって確立されたコンピューター生成の順列ブロックのランダム化が使用されます。 各病院の薬局は、治験には関与せず、無作為化された治療法を準備します。 患者と医師は、各患者が受ける無作為化された治療戦略を知ることができません。 データは、匿名化および分離された方法で特定の電子データベースに入力されます。

患者データは、少なくとも 1 人の心臓外科医、麻酔科医、および術後集中治療の専門家で構成される各参加病院の研究チームによって収集されます。 これらの研究者は、契約研究機関 (CRO TRIDE ASESORES SL) の助けを借りて、患者の選択と臨床イベントの登録に関するトレーニングを受けます。 この CRO は、試験の規制実施、電子データの監視と収集、フォローアップ、および関連するさまざまな倫理委員会と病院の間の手順の科学的規制を実施します。 すべてのデータは、可能性のあるデータ収集エラーを特定し、優れた臨床実践に従って行動する、試験の主任研究者および CRO によって評価されます。 臨床事象の特定は、研究チームのメンバーによる絶対多数によって行われます。

麻酔、手術、およびCBPは、標準的な手術手順に従って、各病院の通常の臨床診療に従って行われます。

主要評価項目は、AVR および/または CABG を受けており、LVEF が 35% 以下である患者における術前のレボシメンダン投与が、手術の最初の 30 日間で周術期の LCOS を半分にすることを実証することです。 二次エンドポイントは、手術後 1 年までの複合イベント率を分析することです。 結果は、平均値 (±SD) または中央値と四分位範囲として表され、量的変数を表します。 質的変数は頻度とパーセンテージで表されます。 カテゴリ変数はフィッシャーの正確確率検定によって比較され、連続変数はスチューデント検定またはマンホイットニー U によって比較されます。複合エンドポイントの発生率は、カイ二乗検定またはフィッシャーの正確確率検定を使用して 2 つのグループ間で比較されます。 反復測定のフリードマン検定または Anova 検定を使用して、学習時間を通じて繰り返される測定値を比較します。 リスク要因は、相対リスク (累積インシデントの比率)、オッズ比またはハザード比、およびそれぞれの信頼区間によって表されます。 ログランク検定を使用して生存曲線を比較します。 すべての分析は両面で、5% のアルファ レベルで実行されます。 すべての分析は、R プログラム、バージョン 3.5.2 を使用して実行されます。 以上 (R Foundation)。 統計計算手順は、独立した統計学者によって 3 年目に実行されます。

研究は、ヘルシンキおよびコンソートの推奨に従って試験を実施し、試験結果の妥当性を高めます。試験に含まれる患者、スポンサー、または研究者は、金銭的補償を受けず、利益相反がないことを宣言します。