Espanjalainen satunnaistettu kliininen tutkimus levosimendaanin ja lumelääkkeen vertaamiseksi postoperatiivisessa sydänkirurgiassa (SPARTANS) (SPARTANS)

Alhaisen sydämen minuuttitilavuuden oireyhtymä (LCOS) on määritellyt Spanish Intensive, Critical Medicine and Coronary Units Societyn sydämen tehohoidon työryhmässä sydänindeksiksi (CI) <2,2 l/min/m2. LCOS johtuu vasemman ja/tai oikean kammion vajaatoiminnasta, ja siihen voi liittyä keuhkojen kongestiota ja sitä voi esiintyä normaalin tai matalan verenpaineen yhteydessä. Sydänleikkauksen jälkeinen LCO liittyy lisääntyneeseen kuolleisuuteen, viivästyneeseen toiminnalliseen ja elimelliseen toipumiseen sekä pitkittyneeseen teho-osastolla oleskeluun. Sille on ominaista sydämen toiminnan heikkeneminen, hapensaannin väheneminen ja sitä seuraava kudosten hypoksia sekä kudoksen hypoperfuusion merkit (perifeerinen kylmyys, sekavuus, oliguria ja kohonnut laktaattitaso) ja hypovolemian puuttuminen.

LCOS esiintyy noin 20 %:ssa kardiopulmonaalisista ohitusleikkauksista (CPB). Levosimendaanin, kalsiumille herkistävän inotroopin ja ATP-herkän kaliumkanavan avaajan, on raportoitu vähentävän tehokkaasti LCOS:ää ja kuolleisuutta sydänleikkauksen jälkeen. Simdax, joka on sen kauppanimi, on tarkoitettu kroonisen sydämen vajaatoiminnan vaikean akuutin dekompensaation lyhytaikaiseen hoitoon tilanteissa, joissa perinteinen hoito ei riitä tai tapauksissa, joissa inotrooppinen tuki katsotaan sopivaksi.

Hiljattain julkaistu 2 laajaa satunnaistettua kliinistä tutkimusta LEVO-CTS ja LICORN ei saavuttanut mitään hyötyä levosimendaanista eloonjäämisen kannalta sydänkirurgiassa. Kuitenkin äskettäin julkaistussa meta-analyysissä tutkijat osoittivat, että levosimendaani vähentää tehokkaasti matalan sydämen minuuttitilavuuden oireyhtymää lumelääkkeeseen verrattuna (14,8 % levosimendaaniryhmässä vs. 29,0 % lumeryhmässä; RR = 0,40, 95 % CI = 0,22 -0,73; P = 0,003).

"Spanish Randomized Clinical Trial on Sindax" (SPARTANS) -tutkimuksen tarkoituksena on arvioida levosimendaanin preoperatiivisen käytön suotuisa vaikutus verrattuna lumelääkkeeseen perioperatiivisen LCOS:n vähentämisessä potilailla, joille tehdään sydänleikkaus ja huono LVF.

Kaikkien osallistuvien keskusten eettinen komitea hyväksyi tutkimuksen. SPARTANS on vaiheen III, satunnaistettu, kolmoissokkoutettu, lumekontrolloitu, monikeskuskliininen tutkimus, jossa arvioidaan levosimendaanin tehoa perioperatiivisen LCOS:n vähentämisessä potilailla, joilla on ennen leikkausta vaikea vasemman kammion toimintahäiriö (LVEF ≤ 35 %) ja joille on määrä tehdä sydänleikkaus. CBP:ssä.

Otoskoko laskettiin aikaisemman meta-analyysin perusteella (Tena MA, Urso S et al. Levosimendaani vs. lumelääke sydänkirurgiassa: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2018 27: 677-685), jossa tutkimukset osoittavat, että levosimendaani vähentää tehokkaasti alhaisen postoperatiivisen sydämen minuuttitilavuusoireyhtymän määrää lumelääkkeeseen verrattuna (14,8 % Levosimendaaniryhmässä vs. 29,0 % lumeryhmässä; RR = 0,40, 95 % CI = 0,22-0,73; P = 0,003). Näin ollen, kun otetaan huomioon tyypin I virhe 0,05, tyypin II virhe 0,20, suhde 1/1, tapahtumatiheys 29 % plaseboryhmässä ja 15 % tapahtumien määrä Levosimendaaniryhmässä, otospopulaatio jokaiseen ryhmään tarvitaan vähintään 137 potilasta. Olettaen 9,5 %:n potilaiden putoamisnopeuden, tutkimukset saavat 300 potilaan kokonaisotoksen (MedCalc Software bvba, Ostende, Belgia, http://www.medcalc.org, 2017).

Näin ollen 300 potilasta otetaan mukaan 9 espanjalaiseen yliopistolliseen sairaalaan, joille on määrä tehdä eristetty aorttaläppä (AVR) ja/tai sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG) ja kardiopulmonaalinen ohitus (CPB). Kaikilla tutkimukseen osallistuneilla potilailla on ennen leikkausta LVEF, joka on yhtä suuri tai vähemmän kuin 35 %, joka havaitaan kaikukardiografialla viikkoa ennen leikkausta, ja heidän on annettava kirjallinen tietoinen suostumus ennen kuin he saavat asianmukaisen tiedon tutkimukseen osallistumisesta. Tutkimukset toivovat saavansa 300 potilasta kahdessa vuodessa.

150 potilasta saa satunnaisesti levosimendaania ja 150 potilasta lumelääkettä ulkonäöltään ja annoksina identtisesti tutkittavan lääkkeen kanssa. Tutkimuslääke- tai lumelääke-infuusio aloitetaan päivää ennen leikkausta tehohoitoyksikössä, ja sitä on annettava vähintään 8 tuntia ennen leikkausta. Jatkuva infuusio 0,1 µg/kg/min annetaan 24 tunnin ajan. Jos potilaat kerran satunnaistettiin ja kärsivät yhdestä haittatapahtumasta infuusion aikana, heidät rekisteröidään infuusion keskeyttämiseksi. Mikäli haittatapahtuma on sattunut leikkauksen jälkeisenä aikana ja jos se on osoitettu johtuneen tutkittavan lääkityksen aiheuttamasta syystä, se myös rekisteröidään.

Tutkimukset käyttävät tietokoneella luomaa permutoitua lohkosatunnaistusta, jonka on laatinut riippumaton tilastotieteilijä. Jokaisen sairaalan apteekki valmistaa satunnaistetun hoidon ilman, että se osallistuu tutkimukseen. Potilaat ja lääkärit ovat sokeita kunkin potilaan saamalle satunnaistetulle hoitostrategialle. Tiedot syötetään erityiseen sähköiseen tietokantaan anonymisoidusti ja erillään.

Potilastiedot kerää jokaisesta osallistuvasta sairaalasta tutkimusryhmä, johon kuuluu vähintään yksi sydänkirurgi, anestesiologi ja leikkauksen jälkeisen tehohoidon asiantuntija. Nämä tutkijat saavat koulutusta potilaiden valinnasta ja kliinisten tapahtumien rekisteröinnistä sopimustutkimusorganisaation (CRO TRIDE ASESORES SL) avulla. Tämä CRO suorittaa kokeen säännöllisen täytäntöönpanon, sähköisen tiedon valvonnan ja keräämisen, seurannan ja menettelyjen tieteellisen säätelyn eri eettisten komiteoiden ja sairaaloiden välillä. Tutkimuksen päätutkija ja CRO arvioivat kaikki tiedot tunnistaen mahdolliset tiedonkeruuvirheet ja toimimalla hyvän kliinisen käytännön mukaisesti. Kliinisen tapahtuman tunnistaminen tehdään tutkimusryhmän jäsenten ehdottomalla enemmistöllä.

Anestesia, leikkaus ja CBP suoritetaan tavanomaisten toimintamenetelmien mukaisesti ja kunkin sairaalan tavanomaista kliinistä käytäntöä noudattaen.

Ensisijainen päätetapahtuma on osoittaa, että levosimendaanin antaminen ennen leikkausta potilailla, joille tehdään AVR ja/tai CABG ja joilla on huono LVEF ≤ 35 %, puolittaa perioperatiivinen LCOS 30 ensimmäisen leikkauspäivän aikana. Toissijainen endopiste on analysoida yhdistelmätapahtumien määrää enintään vuoden ajan leikkauksen jälkeen. Tulokset ilmaistaan ​​keskiarvoina (±SD) tai mediaaneina ja kvartiilivälinä kvantitatiivisten muuttujien ilmaisemiseksi. Laadulliset muuttujat ilmaistaan ​​esiintymistiheydellä ja prosentteina. Kategorisia muuttujia verrataan Fisherin tarkalla testillä ja jatkuvia muuttujia Studentin testillä tai Mann-Whitney U:lla. Yhdistelmäpäätepisteen esiintymistä verrataan kahden ryhmän välillä käyttämällä Chi-neliötestiä o Fisherin tarkkaa testiä. Toistettujen mittausten Friedman- tai Anova-testillä verrataan koko tutkimuksen ajan toistettuja mittauksia. Riskitekijät ilmaistaan ​​suhteellisilla riskeillä (kumulatiivisten tapahtumien suhde), Odds Ratiolla tai Hazard Ratiolla ja niiden vastaavilla luottamusvälillä. Eloonjäämiskäyriä verrataan Log-rank-testillä. Kaikki analyysit suoritetaan kaksipuolisesti ja alfa-tasolla 5 %. Kaikki analyysit suoritetaan R-ohjelman versiolla 3.5.2 tai korkeampi (R Foundation). Tilastolaskennan suorittaa riippumaton tilastotieteilijä ja kolmannen vuoden aikana.

Tutkimukset noudattavat Helsingin ja Consortin suosituksia kokeen toteuttamisesta ja tutkimustulosten validoinnista. Tutkimukseen osallistuvat potilaat, rahoittaja tai tutkijat eivät saa taloudellista korvausta ja vakuuttavat, että eturistiriitaa ei ole ollut.