Ensaio clínico randomizado espanhol para comparar levosimendan versus placebo no pós-operatório de cirurgia cardíaca (SPARTANS) (SPARTANS)

A síndrome de baixo débito cardíaco (LCOS) é definida, pelo Grupo de Trabalho de Cuidados Intensivos Cardíacos da Sociedade Espanhola de Medicina Intensiva, Crítica e Unidades Coronárias, como um índice cardíaco (IC) <2,2 l/min/m2. A LCOS ocorre devido à insuficiência ventricular esquerda e/ou direita e pode estar associada à congestão pulmonar e pode ocorrer com pressão arterial normal ou baixa. A LCO após cirurgia cardíaca está associada a aumento da mortalidade, retardo na recuperação funcional e orgânica e permanência prolongada na Unidade de Terapia Intensiva. Caracteriza-se por diminuição da função cardíaca, redução da oferta de oxigênio e consequente hipóxia tecidual, juntamente com sinais de hipoperfusão tecidual (frio periférico, confusão, oligúria e elevação do nível de lactato) e ausência de hipovolemia.

LCOS aparece em aproximadamente 20% das cirurgias de circulação extracorpórea (CEC). Levosimendan, um inotrópico sensibilizador de cálcio e um abridor de canal de potássio sensível a ATP, foi relatado como eficaz na diminuição da LCOS e da mortalidade após cirurgia cardíaca. Simdax, que é seu nome comercial, é indicado para o tratamento de curto prazo da descompensação aguda grave da insuficiência cardíaca crônica em situações em que o tratamento convencional não é suficiente ou em casos em que um suporte inotrópico é considerado adequado.

A publicação recente de 2 grandes ensaios clínicos randomizados LEVO-CTS e LICORN não conseguiu encontrar qualquer benefício do levosimendan em termos de sobrevida em cirurgia cardíaca. Ainda assim, em uma meta-análise publicada recentemente, os pesquisadores mostraram que o Levosimendan é eficaz na redução da Síndrome de baixo débito cardíaco em comparação com o placebo (14,8% no grupo Levosimendan versus 29,0% no grupo placebo; RR = 0,40, IC 95% = 0,22 -0,73; P = 0,003).

O objetivo do estudo "Spanish Randomized Clinical Trial on Sindax" (SPARTANS) é avaliar o efeito benéfico do uso pré-operatório de Levosimendan em comparação com placebo para reduzir LCOS perioperatório em pacientes submetidos a cirurgia cardíaca com baixa FVE.

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética de todos os centros participantes. SPARTANS é um ensaio clínico fase III, randomizado, triplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico para avaliar a eficácia do levosimendan na diminuição da LCOS perioperatória em pacientes com disfunção ventricular esquerda grave no pré-operatório (FEVE ≤ 35%) que serão agendados para cirurgia cardíaca no CBP.

O tamanho da amostra foi calculado com base em uma metanálise anterior (Tena MA, Urso S et al. Levosimendan versus placebo em cirurgia cardíaca: uma revisão sistemática e uma meta-análise. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2018 27: 677-685), onde pesquisas documentam que Levosimendan é eficaz na redução da taxa de síndrome de baixo débito cardíaco pós-operatório em comparação com placebo (14,8% no grupo Levosimendan versus 29,0% no grupo placebo; RR = 0,40, 95% CI = 0,22-0,73; P = 0,003). Assim, considerando um erro tipo I de 0,05, um erro tipo II de 0,20, uma razão de 1/1, uma taxa de eventos de 29% no grupo Placebo e uma taxa de eventos de 15% no grupo Levosimendan, uma população amostral de são necessários pelo menos 137 pacientes para cada grupo. Assumindo uma taxa de abandono de pacientes de 9,5%, as pesquisas obtêm uma amostra total de 300 pacientes (MedCalc Software bvba, Ostende, Bélgica, http://www.medcalc.org, 2017).

Assim, 300 pacientes serão inscritos em 9 hospitais universitários espanhóis agendados para substituição isolada da válvula aórtica (SVA) e/ou cirurgia de revascularização do miocárdio (CABG) com circulação extracorpórea (CEC). Todos os pacientes inscritos terão uma FEVE pré-operatória igual ou inferior a 35% detectada por medição ecocardiográfica uma semana antes da cirurgia e serão obrigados a fornecer consentimento informado por escrito, antes de serem devidamente informados sobre a participação no estudo, antes da inscrição. As pesquisas esperam recrutar 300 pacientes em 2 anos.

150 pacientes receberão aleatoriamente levosimendan e outros 150 pacientes placebo com aparência e doses idênticas ao medicamento em estudo. A infusão do medicamento ou placebo do estudo começará um dia antes da cirurgia em uma Unidade de Terapia Intensiva com pelo menos 8 horas de administração antes da cirurgia. Uma infusão contínua a 0,1 µg/kg/min será administrada para completar 24h de duração. Se os pacientes, uma vez randomizados, sofrerem um evento adverso durante a infusão, eles serão registrados parando a infusão. Caso o evento adverso tenha ocorrido no pós-operatório e tenha sido demonstrado pela causa do medicamento em estudo, também será registrado.

As pesquisas usarão uma randomização de blocos permutados gerada por computador, estabelecida por um estatístico independente. A farmácia de cada hospital preparará o tratamento randomizado, sem se envolver no estudo. Pacientes e médicos estarão cegos para a estratégia terapêutica randomizada que cada paciente receberá. Os dados serão inseridos em um banco de dados eletrônico específico de forma anônima e dissociada.

Os Dados dos Pacientes serão coletados por uma Equipe de Pesquisa para cada hospital participante que consistirá de pelo menos um Cirurgião Cardíaco, um Anestesiologista e um especialista em Cuidados Intensivos pós-operatórios. Esses investigadores receberão treinamento sobre seleção de pacientes e registro de eventos clínicos com a ajuda da Organização de Pesquisa Contratada (CRO TRIDE ASESORES SL). Este CRO realizará a execução regulatória do ensaio, supervisão e coleta de dados eletrônicos, acompanhamento e regulamentação científica dos procedimentos entre diferentes Comitês de Ética e hospitais envolvidos. Todos os dados serão avaliados pelo pesquisador principal do estudo e pelo CRO, identificando possíveis erros de coleta de dados e agindo de acordo com as boas práticas clínicas. A identificação de um evento clínico será feita por maioria absoluta dos membros da Equipe de Pesquisa.

A anestesia, cirurgia e CBP serão realizadas de acordo com os procedimentos operacionais padrão e seguindo a prática clínica usual de cada hospital.

O objetivo primário é demonstrar que a administração pré-operatória de levosimendan em pacientes submetidos a AVR e/ou CABG com baixa FEVE ≤ 35% reduz pela metade LCOS perioperatório durante os primeiros 30 dias de cirurgia. O endpoint secundário é analisar a taxa de eventos compostos até um ano após a cirurgia. Os resultados serão expressos como média (±DP) ou como mediana e intervalo interquartílico para expressar variáveis ​​quantitativas. As variáveis ​​qualitativas serão expressas por frequência e percentual. Variáveis ​​categóricas serão comparadas pelo teste exato de Fisher e variáveis ​​contínuas serão comparadas pelo teste de Student ou Mann-Whitney U. A incidência de desfecho composto será comparada entre os dois grupos usando um teste Qui-quadrado ou teste exato de Fisher. O teste de Friedman ou Anova de medidas repetidas será utilizado para comparar as medidas repetidas ao longo do tempo de estudo. Os fatores de risco serão expressos por meio de riscos relativos (razão de incidentes cumulativos), Odds Ratio ou Hazard Ratio e seus respectivos intervalos de confiança. As curvas de sobrevida serão comparadas pelo teste de Log-rank. Todas as análises serão realizadas 2 lados e com um nível alfa de 5%. Todas as análises serão realizadas utilizando o programa R, versão 3.5.2 ou superior (Fundação R). O procedimento de cálculo estatístico será realizado por um estatístico independente e durante o terceiro ano.

As pesquisas seguirão as recomendações de Helsinki e Consort para realizar o ensaio e dar maior validade aos resultados do estudo. Os pacientes, patrocinadores ou pesquisadores incluídos no ensaio não receberão compensação financeira e declaram não haver conflito de interesses.