Spanische randomisierte klinische Studie zum Vergleich von Levosimendan mit Placebo in der postoperativen Herzchirurgie (SPARTANS) (SPARTANS)

Das Syndrom mit niedrigem Herzzeitvolumen (LCOS) wird von der Arbeitsgruppe für kardiale Intensivmedizin der spanischen Gesellschaft für Intensivmedizin und Koronarstationen als ein Herzindex (CI) < 2,2 l / min / m2 definiert. LCOS ist auf eine links- und/oder rechtsventrikuläre Insuffizienz zurückzuführen und kann mit einer Lungenstauung einhergehen und bei normalem oder niedrigem Blutdruck auftreten. LCO nach Herzchirurgie ist mit erhöhter Mortalität, verzögerter funktioneller und organischer Erholung und verlängertem Aufenthalt auf der Intensivstation verbunden. Sie ist gekennzeichnet durch eine Abnahme der Herzfunktion, eine Verringerung der Sauerstoffversorgung und nachfolgende Gewebehypoxie, zusammen mit Anzeichen einer Gewebehypoperfusion (periphere Kälte, Verwirrtheit, Oligurie und erhöhter Laktatspiegel) und ohne Hypovolämie.

LCOS tritt bei etwa 20 % der kardiopulmonalen Bypassoperationen (CPB) auf. Levosimendan, ein Calcium-sensibilisierendes Inotropikum und ein ATP-sensitiver Kaliumkanalöffner, soll LCOS und Mortalität nach Herzoperationen wirksam senken. Simdax, so der Handelsname, ist für die kurzfristige Behandlung schwerer akuter Dekompensation bei chronischer Herzinsuffizienz in Situationen indiziert, in denen eine herkömmliche Behandlung nicht ausreicht oder in Fällen, in denen eine inotrope Unterstützung als angemessen erachtet wird.

Die kürzlich veröffentlichten zwei großen randomisierten klinischen Studien LEVO-CTS und LICORN konnten keinen Vorteil von Levosimendan in Bezug auf das Überleben bei Herzoperationen feststellen. Dennoch zeigten Forscher in einer kürzlich veröffentlichten Metaanalyse, dass Levosimendan das Low-Cardiac-Output-Syndrom im Vergleich zu Placebo wirksam reduziert (14,8 % in der Levosimendan-Gruppe gegenüber 29,0 % in der Placebo-Gruppe; RR = 0,40, 95 % KI = 0,22 -0,73; P = 0,003).

Der Zweck der Studie „Spanish Randomized Clinical Trial on Sindax“ (SPARTANS) besteht darin, die vorteilhafte Wirkung der präoperativen Anwendung von Levosimendan im Vergleich zu Placebo zu bewerten, um perioperative LCOS bei Patienten zu reduzieren, die sich einer Herzoperation mit schlechter LVF unterziehen.

Die Studie wurde von der Ethikkommission aller teilnehmenden Zentren genehmigt. SPARTANS ist eine randomisierte, dreifach verblindete, placebokontrollierte, multizentrische klinische Phase-III-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von Levosimendan zur Senkung des perioperativen LCOS bei Patienten mit präoperativer schwerer linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF ≤ 35 %), bei denen eine Herzoperation geplant ist auf CBP.

Die Stichprobengröße wurde basierend auf einer früheren Metaanalyse berechnet (Tena MA, Urso S et al. Levosimendan versus Placebo in der Herzchirurgie: eine systematische Überprüfung und eine Metaanalyse. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2018 27: 677–685), wo Untersuchungen belegen, dass Levosimendan die Rate des postoperativen Low-Output-Syndroms im Vergleich zu Placebo wirksam reduziert (14,8 % in der Levosimendan-Gruppe gegenüber 29,0 % in der Placebo-Gruppe; RR = 0,40, 95 % KI = 0,22–0,73; P = 0,003 ). Unter Berücksichtigung eines Fehlers 1. Art von 0,05, eines Fehlers 2. Art von 0,20, eines Verhältnisses von 1/1, einer Ereignisrate von 29 % in der Placebo-Gruppe und einer Ereignisrate von 15 % in der Levosimendan-Gruppe ergibt sich eine Stichprobenpopulation von Mindestens 137 Patienten für jede Gruppe sind erforderlich. Geht man von einer Droprate von 9,5 % aus, erhalten die Forscher eine Gesamtstichprobe von 300 Patienten (MedCalc Software bvba, Ostende, Belgien, http://www.medcalc.org, 2017).

Somit werden 300 Patienten an 9 spanischen Universitätskliniken eingeschrieben, die für einen isolierten Aortenklappenersatz (AVR) und/oder eine Koronararterien-Bypasstransplantation (CABG) mit kardiopulmonalem Bypass (CPB) vorgesehen sind. Alle eingeschlossenen Patienten haben eine Woche vor der Operation eine präoperative LVEF von gleich oder weniger als 35 %, die mittels Echokardiographiemessung festgestellt wurde, und müssen vor der Aufnahme eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, bevor sie ordnungsgemäß über die Teilnahme an der Studie informiert werden. Die Forscher hoffen, in 2 Jahren 300 Patienten zu rekrutieren.

150 Patienten erhalten nach dem Zufallsprinzip Levosimendan und weitere 150 Patienten Placebo mit identischem Aussehen und identischer Dosierung wie das zu untersuchende Medikament. Die Infusion des Studienmedikaments oder des Placebos beginnt einen Tag vor der Operation auf einer Intensivstation mit einer Verabreichung von mindestens 8 Stunden vor der Operation. Eine kontinuierliche Infusion mit 0,1 µg/kg/min wird verabreicht, um die Dauer von 24 Stunden zu vervollständigen. Wenn Patienten, die einmal randomisiert wurden, während der Infusion ein unerwünschtes Ereignis erleiden, werden sie registriert, wenn sie die Infusion stoppen. In dem Fall, dass das unerwünschte Ereignis in der postoperativen Phase aufgetreten ist und es aufgrund der Ursache des untersuchten Medikaments nachgewiesen wurde, wird es ebenfalls registriert.

Die Forschungen werden eine computergenerierte permutierte Block-Randomisierung verwenden, die von einem unabhängigen Statistiker erstellt wurde. Die Apotheke jedes Krankenhauses bereitet eine randomisierte Behandlung vor, ohne an der Studie beteiligt zu sein. Patienten und Ärzte sind blind gegenüber der randomisierten Therapiestrategie, die jeder Patient erhält. Die Daten werden anonymisiert und getrennt in eine spezielle elektronische Datenbank eingegeben.

Patientendaten werden von einem Forschungsteam für jedes teilnehmende Krankenhaus gesammelt, das aus mindestens einem Herzchirurgen, einem Anästhesisten und einem Spezialisten für postoperative Intensivpflege besteht. Diese Prüfärzte erhalten mit Hilfe der Contract Research Organization (CRO TRIDE ASESORES SL) Schulungen zur Patientenauswahl und Registrierung klinischer Ereignisse. Diese CRO wird die behördliche Durchführung der Studie, die Überwachung und Sammlung elektronischer Daten, die Nachverfolgung und die wissenschaftliche Regulierung der Verfahren zwischen den verschiedenen beteiligten Ethikausschüssen und Krankenhäusern durchführen. Alle Daten werden vom Hauptforscher der Studie und dem CRO ausgewertet, um mögliche Datenerfassungsfehler zu identifizieren und gemäß guter klinischer Praxis zu handeln. Die Identifizierung eines klinischen Ereignisses erfolgt mit absoluter Mehrheit durch die Mitglieder des Forschungsteams.

Anästhesie, Operation und CBP werden gemäß Standardoperationsverfahren und gemäß der üblichen klinischen Praxis jedes Krankenhauses durchgeführt.

Der primäre Endpunkt ist der Nachweis, dass die präoperative Levosimendan-Gabe bei Patienten, die sich einer AVR und/oder CABG mit schlechter LVEF ≤ 35 % unterziehen, die perioperative LCOS während der ersten 30 Tage der Operation halbiert. Der sekundäre Endpunkt ist die Analyse der zusammengesetzten Ereignisrate bis zu einem Jahr nach der Operation. Die Ergebnisse werden als Mittelwerte (±SD) oder als Mediane und Quartilsabstand ausgedrückt, um quantitative Variablen auszudrücken. Qualitative Variablen werden durch Häufigkeit und Prozentsatz ausgedrückt. Kategoriale Variablen werden mit dem exakten Test von Fisher und kontinuierliche Variablen mit dem Student-Test oder Mann-Whitney U. verglichen. Die Inzidenz des zusammengesetzten Endpunkts wird zwischen den beiden Gruppen unter Verwendung eines Chi-Quadrat-Tests oder des exakten Tests von Fisher verglichen. Der Friedman- oder Anova-Test wiederholter Messungen wird verwendet, um während der Studienzeit wiederholte Messungen zu vergleichen. Die Risikofaktoren werden durch relative Risiken (Verhältnis der kumulativen Vorfälle), Odds Ratio oder Hazard Ratio und ihre jeweiligen Konfidenzintervalle ausgedrückt. Überlebenskurven werden unter Verwendung des Log-Rank-Tests verglichen. Alle Analysen werden 2-seitig und mit einem Alpha-Level von 5% durchgeführt. Alle Analysen werden mit dem Programm R, Version 3.5.2 durchgeführt oder höher (R Foundation). Das statistische Berechnungsverfahren wird von einem unabhängigen Statistiker und im dritten Jahr durchgeführt.

Die Forscher werden den Empfehlungen von Helsinki und Consort folgen, um die Studie durchzuführen und den Studienergebnissen eine größere Gültigkeit zu verleihen. Die in die Studie einbezogenen Patienten, Sponsoren oder Forscher erhalten keine finanzielle Entschädigung und erklären, dass kein Interessenkonflikt bestanden hat.