Essai clinique randomisé espagnol comparant le lévosimendan à un placebo en chirurgie cardiaque postopératoire (SPARTANS) (SPARTANS)

Le syndrome de bas débit cardiaque (LCOS) est défini, par le groupe de travail de soins intensifs cardiaques de la Société espagnole d'unités de médecine intensive, critique et coronarienne, comme un indice cardiaque (IC) <2,2 l / min / m2. Le LCOS est dû à une insuffisance ventriculaire gauche et/ou droite et peut être associé à une congestion pulmonaire et peut survenir avec une pression artérielle normale ou basse. LCO après chirurgie cardiaque est associée à une mortalité accrue, à une récupération fonctionnelle et organique retardée et à un séjour prolongé en unité de soins intensifs. Elle se caractérise par une diminution de la fonction cardiaque, une réduction de l'apport d'oxygène et une hypoxie tissulaire subséquente, ainsi que des signes d'hypoperfusion tissulaire (froid périphérique, confusion, oligurie et taux élevé de lactate) et en l'absence d'hypovolémie.

Le LCOS apparaît dans environ 20 % des chirurgies de pontage cardio-pulmonaire (PCP). Le lévosimendan, un inotrope sensibilisant au calcium et un ouvreur de canal potassique sensible à l'ATP, s'est avéré efficace pour réduire le LCOS et la mortalité après une chirurgie cardiaque. Simdax, qui est son nom commercial, est indiqué pour le traitement à court terme de la décompensation aiguë sévère de l'insuffisance cardiaque chronique dans les situations où le traitement conventionnel n'est pas suffisant ou dans les cas où un support inotrope est jugé approprié.

La récente publication de 2 grands essais cliniques randomisés LEVO-CTS et LICORN n'a permis de répondre à aucun bénéfice du levosimendan en termes de survie en chirurgie cardiaque. Pourtant, dans une méta-analyse récemment publiée, les chercheurs ont montré que le lévosimendan est efficace pour réduire le syndrome de faible débit cardiaque par rapport au placebo (14,8 % dans le groupe lévosimendan contre 29,0 % dans le groupe placebo ; RR = 0,40, IC à 95 % = 0,22 -0,73 ; P = 0,003).

Le but de l'essai "Spanish Randomized Clinical Trial on Sindax" (SPARTANS) est d'évaluer l'effet bénéfique de l'utilisation préopératoire du Levosimendan par rapport à un placebo pour réduire le LCOS périopératoire chez les patients subissant une chirurgie cardiaque avec une faible LVF.

L'étude a été approuvée par le comité d'éthique de tous les centres participants. SPARTANS est un essai clinique multicentrique de phase III, randomisé, en triple aveugle, contrôlé par placebo, visant à évaluer l'efficacité du lévosimendan dans la diminution du LCOS périopératoire chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche sévère en préopératoire (FEVG ≤ 35 %) devant subir une chirurgie cardiaque sur CBP.

La taille de l'échantillon a été calculée sur la base d'une méta-analyse antérieure (Tena MA, Urso S et al. Lévosimendan versus placebo en chirurgie cardiaque : une revue systématique et une méta-analyse. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2018 27 : 677-685) où les recherches documentent que le lévosimendan est efficace pour réduire le taux de syndrome de faible débit cardiaque postopératoire par rapport au placebo (14,8 % dans le groupe lévosimendan contre 29,0 % dans le groupe placebo ; RR = 0,40, IC à 95 % = 0,22-0,73 ; P = 0,003 ). Ainsi, en considérant une erreur de type I de 0,05, une erreur de type II de 0,20, un ratio de 1/1, un taux d'événements de 29 % dans le groupe placebo et un taux d'événements de 15 % dans le groupe Levosimendan, un échantillon de population de au moins 137 patients pour chaque groupe est requis. En supposant un taux d'abandon des patients de 9,5 %, les recherches obtiennent un échantillon total de 300 patients (MedCalc Software bvba, Ostende, Belgique, http://www.medcalc.org, 2017).

Ainsi, 300 patients seront inscrits dans 9 hôpitaux universitaires espagnols programmés pour un remplacement valvulaire aortique isolé (AVR) et/ou un pontage aortocoronarien (CABG) avec circulation extracorporelle (PCB). Tous les patients inscrits auront une FEVG préopératoire égale ou inférieure à 35 % détectée par mesure échocardiographique une semaine avant la chirurgie et devront donner leur consentement éclairé écrit, avant d'être correctement informés de leur participation à l'essai, avant l'inscription. Les chercheurs espèrent recruter 300 patients en 2 ans.

150 patients recevront au hasard du lévosimendan et 150 autres patients un placebo avec une apparence et des doses identiques au médicament à l'étude. La perfusion du médicament à l'étude ou du placebo commencera un jour avant la chirurgie dans une unité de soins intensifs avec au moins 8 heures d'administration avant la chirurgie. Une perfusion continue à 0,1 µg/kg/min sera administrée sur une durée complète de 24h. Si les patients une fois randomisés, souffrant d'un événement indésirable pendant la perfusion, ils seront enregistrés arrêtant la perfusion. Dans le cas où l'événement indésirable est survenu dans la période postopératoire et s'il a été démontré en raison de la cause du médicament à l'étude, il sera également enregistré.

Les recherches utiliseront une randomisation de blocs permutés générée par ordinateur établie par un statisticien indépendant. La pharmacie de chaque hôpital préparera un traitement randomisé, sans être impliquée dans l'essai. Les patients et les médecins seront aveugles à la stratégie thérapeutique randomisée que chaque patient recevra. Les données seront saisies dans une base de données électronique spécifique de manière anonymisée et dissociée.

Les données des patients seront recueillies par une équipe de recherche pour chaque hôpital participant qui sera composée d'au moins un chirurgien cardiaque, un anesthésiste et un spécialiste des soins intensifs postopératoires. Ces enquêteurs recevront une formation sur la sélection des patients et l'enregistrement des événements cliniques avec l'aide de l'organisation de recherche sous contrat (CRO TRIDE ASESORES SL). Ce CRO assurera l'exécution réglementaire de l'essai, la surveillance et la collecte des données électroniques, le suivi et la régulation scientifique des procédures entre les différents comités d'éthique et les hôpitaux impliqués. Toutes les données seront évaluées par le chercheur principal de l'essai et le CRO identifiant les éventuelles erreurs de collecte de données et agissant conformément aux bonnes pratiques cliniques. L'identification d'un événement clinique se fera à la majorité absolue par les membres de l'équipe de recherche.

L'anesthésie, la chirurgie et la CBP seront effectuées selon les procédures opératoires standard et selon les pratiques cliniques habituelles de chaque hôpital.

Le critère d'évaluation principal est de démontrer que l'administration préopératoire de lévosimendan chez les patients subissant une RVA et/ou un PAC avec une faible FEVG ≤ 35 % réduit de moitié le LCOS périopératoire au cours des 30 premiers jours de chirurgie. Le paramètre secondaire consiste à analyser le taux d'événements composites jusqu'à un an après la chirurgie. Les résultats seront exprimés en moyennes (±ET) ou en médianes et intervalle interquartile pour exprimer des variables quantitatives. Les variables qualitatives seront exprimées en fréquence et en pourcentage. Les variables catégorielles seront comparées par le test exact de Fisher et les variables continues seront comparées par le test de Student ou Mann-Whitney U. L'incidence du paramètre composite sera comparée entre les deux groupes à l'aide d'un test du chi carré ou du test exact de Fisher. Le test de Friedman ou Anova des mesures répétées sera utilisé pour comparer les mesures répétées tout au long de l'étude. Les facteurs de risque seront exprimés à travers les risques relatifs (rapport d'incidents cumulés), Odds Ratio ou Hazard Ratio et leurs intervalles de confiance respectifs. Les courbes de survie seront comparées à l'aide du test du Log-rank. Toutes les analyses seront effectuées de manière bilatérale et avec un niveau alpha de 5 %. Toutes les analyses seront effectuées à l'aide du programme R, version 3.5.2 ou supérieur (Fondation R). La procédure de calcul statistique sera effectuée par un statisticien indépendant et au cours de la troisième année.

Les recherches suivront les recommandations d'Helsinki et de Consort pour mener à bien l'essai et donner une plus grande validité aux résultats de l'étude. Les patients, sponsors ou chercheurs inclus dans l'essai ne recevront aucune compensation financière et déclareront qu'il n'y a pas eu de conflit d'intérêts.